[發明專利]一種妥洛特羅貼劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210007247.7
• 申請日: 2012-01-11
• 公開（公告）號: CN102552221A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 王洪權;李海晶;張東娜;丁建新;竇媛媛;徐力昆;郭永建;宋亞彬;唐玲;楊柳
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院微生物流行病研究所
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/137;A61K47/32;A61P11/08;A61P11/06
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明涉及一種妥洛特羅貼劑及其制備方法。

背景技術

妥洛特羅是由日本Tanabe?Seigaku(田邊)制藥株式會社與1982年開發研制。妥洛特羅是選擇性β₂受體激動劑，它可刺激β₂-AG受體使支氣管平滑肌舒張同時促進支氣管纖毛運動最終達到止喘效果。并且妥洛特羅具有全身副作用小，對心臟的興奮作用是異丙腎上腺素的1/1000或沙丁胺醇的1/100等優點，被廣泛應用于臨床支氣管哮喘、急慢性支氣管炎、肺氣腫、矽肺、塵肺等呼吸道阻塞性疾病的治療。

妥洛特羅分子量為227.7，熔點為91.6，油水分配系數為1.03，在溶液中較穩定無降解物。以上理化性質恰好說明妥洛特羅是很好的經皮吸收藥物，適合制備成透皮吸收貼劑。

時辰藥理學主要研究藥物效應、藥動學和不良反應與生物節律性的關系。哮喘疾病在睡眠期間發作是活動期間的100倍，具有明顯的晝夜節律性，根據哮喘疾病的發病特點，結合時辰藥理學和藥劑學知識，將妥洛特羅制備成經皮給藥的貼劑，該劑型能使得妥洛特羅緩慢透過，持久起效。更好的發揮妥洛特羅的經皮特性來治療具有晝夜節律性的哮喘疾病。該貼劑于睡前給藥，夜間緩慢釋藥并持久起效，預防了晚間哮喘的發作用和呼吸功能出現“晨降”的治療，同時解決了睡眠期間用藥不及時的問題，大大提高了患者的用藥依從性。

常規方法制備的妥洛特羅貼劑存在前期透過速率過快，后期釋藥不足，不能起到長效治療的目的，特別是不適于夜間哮喘和“沉降”的預防和治療，所以制成時辰藥劑學透皮吸收制劑是制劑研究的關注點。

發明內容

本發明的目的是提供一種妥洛特羅貼劑及其制備方法。

本發明所提供的妥洛特羅貼劑由背襯層、載藥壓敏膠層和防粘層組成，其中，所述載藥壓敏膠層為雙層結構。

所述載藥壓敏膠層的雙層結構中，與背襯層接觸的一層和與防粘層接觸的另一層的質量比可為1∶3～3∶1。

本發明妥洛特羅貼劑的載藥壓敏膠層可由妥洛特羅、聚異丁烯類壓敏膠和增塑劑組成。

所述聚異丁烯類壓敏膠包括高分子量聚異丁烯(數均分子量為12萬～25萬，粘均分子量30萬～120萬)和低分子量聚異丁烯(數均分子量為1000～2000)；所述增塑劑為環烷烴油(運動粘度為5-20cSt(40℃))。具體可采用韓國大林生產的高分子量聚異丁烯型號為B50或B100，低分子量聚異丁烯型號為PB1300或PB1400。所述增塑劑環烷烴油可為NAPHSOL200。

更具體的載藥壓敏膠層由妥洛特羅、聚異丁烯B50、聚異丁烯PB1300和環烷烴油NAPHSOL200組成，其中，聚異丁烯B50、聚異丁烯PB1300和環烷烴油NAPHSOL200的配比為(1～2g)∶(0.5～1.5g)∶(1～3ml)。

上述制備的妥洛特羅貼劑，每平方厘米含藥量為0.16～0.24mg(0.8-1.2mg/5.06cm²)。

本發明妥洛特羅貼劑的背襯層可采用市售產品，如科德寶寶羽無紡布(蘇州)有限公司生產的型號為EH-1203的無紡布等。

制備所述妥洛特羅貼劑的方法，包括下述步驟：

1)將聚異丁烯類壓敏膠和增塑劑溶于有機溶劑中，回流攪拌，得到半固態流體，然后向所述半固態流體中加入妥洛特羅，攪拌均勻，制成含藥膠體；

2)先在背襯層上涂布所述含藥膠體，待含藥膠體固化后，形成第一層含藥膠體層；在所述第一層含藥膠體層上再涂布一層所述含藥膠體，固化后形成雙層結構的載藥壓敏膠層；

3)在所述載藥壓敏膠層上覆蓋防粘層，按使用要求裁剪合適大小，密封包裝即得妥洛特羅貼劑。

其中，步驟1)中所述聚異丁烯類壓敏膠由高分子量聚異丁烯(數均分子量為12萬～25萬，粘均分子量30萬～120萬)和低分子量聚異丁烯(數均分子量為1000～2000)組成；具體可為聚異丁烯B50和聚異丁烯PB1300的混合物。所述增塑劑為環烷烴油，具體為環烷烴油NAPHSOL200。所述聚異丁烯B50、聚異丁烯PB1300和環烷烴油NAPHSOL200的用量比為(1～2g)∶(0.5～1.5g)∶(1～3ml)；所述有機溶劑可為正己烷、乙酸乙酯、甲苯或環烷油；所述含藥膠體中妥洛特羅的含量為8～12mg/ml。

步驟2)中第一次涂布的含藥膠體與第二次涂布的含藥膠體的體積比為1∶3～3∶1。所述形成的載藥壓敏膠層的厚度可為0.3～1mm。所述固化的溫度為室溫，固化的時間可為4-12h，以保證溶劑充分揮干。