[發明專利]SOD-TAT融合蛋白在制備防治放射損傷藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210007101.2
• 申請日: 2012-01-09
• 公開（公告）號: CN102526712A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 潘劍茹;劉樹滔;饒平凡;鄭光進
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: A61K38/44
• 分類號: A61K38/44;A61P39/06;A61P17/16;C12N15/81;C12R1/84
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

技術領域

本發明涉及融合蛋白領域，更具體地涉及一種SOD-TAT融合蛋白在制備防治放射損傷藥物中的應用。?

背景技術

惡性腫瘤是當前嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一，癌癥與心腦血管疾病和意外事故一起，構成當今世界所有國家三大死亡原因。據世界衛生組織((WHO)和美國臨床腫瘤協會(ASCO)統計，每年全球總計約有1000多萬人患上癌癥，大約760萬人死于各種類型的癌癥。?

放射治療是殺滅腫瘤的行之有效的手段，承擔著2/3腫瘤病人的治療。但因放療產生的自由基引起的輻射損傷副作用大，嚴重削弱了機體局部和整體的抵抗力，患者往往會因為這些副作用的發生而被迫中斷放療。所以腫瘤放療副作用的防治將直接影響著放療能否持續，是決定最終能否徹底根治腫瘤的主要因素之一，日益受到人們的關注和重視。此外，隨著核技術在軍用和民用領域的廣泛應用，使得各國各種核與輻射事故時有發生，例如2011年3月份由地震引發的日本福島核電站事故以及1986年4月蘇聯烏克蘭加盟共和國切爾諾貝利核電站事故等，軍隊的核武器作業人員、核潛艇乘員，醫療與工業用放射源的操作人員等時刻都有受到核輻射威脅的可能，一旦發生核事故，就可能造成急性放射病。?

放射通過細胞內外水分子均裂直接產生的活性氧自由基和通過誘發巨噬細胞呼吸爆發等作用間接產生的活性氧自由基，使組織細胞的氧化還原平衡破壞，產生氧化脅迫，直接損傷蛋白質、核酸、脂質等生物大分子，或擾亂細胞的信號傳導途徑，對組織細胞造成可逆或不可逆的損傷。雖然自由基的壽命極短（平均10^-5?s），但由于自由基的鏈式反應的存在，使得自由基在相互轉換過程中，細胞和機體的自由基和自由基反應以及自由基反應的有害產物，在較長時間內保持高水平，而這些自由基會隨著血液和淋巴液的循環而遍布周身，對局部腫瘤以外的其它正常組織和器官造成損傷。從而產生了一系列的臨床放療副作用^[1-3]。?

截至目前，在現有的抗氧化型放射防護劑中，已經應用于臨床的放射防護劑有阿米福汀和超氧化物歧化酶（SOD）。阿米福汀又名WR-2721，是人工合成的巰基類合成物，99年被批準用于頭頸癌放療引起的口干，但其價格昂貴，國產注射液每支（0.4?mg）售價高，且具有較大的毒性，會使大部分患者出現頭暈、惡心、嘔吐、等不良反應^[4]。SOD是一種十分重要的胞內酶，它能催化體內不同來源的超氧陰離子（O₂^-）生成氧氣（O₂）和過氧化氫（H₂O₂），過氧化氫可在過氧化物酶或過氧化氫酶的作用下進一步生成水（H₂O）和氧氣，有保護生化系統免受超氧陰離子自由基毒性的作用^[5]。早在70年代中期，人們就發現了Cu,?Zn-SOD的防輻射作用^?[6]，但SOD在體內的半衰期較短，一般只有7-10分鐘^[5]，這大大影響了SOD的藥用效果。?

目前，國內外主要采取的方法包括對SOD分子進行修飾，如對SOD氨基酸殘基進行化學修飾、用水溶性的大分子（如聚乙二醇^[7]，牛血清白蛋白^[8]等）對SOD進行共價修飾，構建SOD脂質體等^[9]。經修飾的SOD雖然能延長其在血液中的半衰期，但由于超氧自由基產于組織中、細胞內，僅僅提高SOD在血中的水平只能去除部分自由基，仍屬于治標不治本。此外，Epperly等證明氣管內注射Mn-SOD?質粒-脂質體和Mn-SOD腺病毒基因治療可以減弱肺損傷、提高小鼠生存率^[10–12]。Rabbani和康等也證明,過表達EC-SOD的轉基因小鼠似乎可防止放射引起的慢性肺損傷^[13,14]。但這些方法都無法應用到人類身上。?

在藥物治療的研究過程中，人們發現某些藥物之所以沒有達到療效，并不是藥物沒有治療的效果，而是藥物根本就沒有到達其作用組織或細胞靶位。由于組織和細胞的選擇透過性，藥物不能通過細胞膜到達細胞內的作用部位與目標分子相結合，從而喪失療效。?