[發(fā)明專利]一種新的吲哚類化合物的發(fā)明及其合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210006963.3
• 申請日: 2012-01-11
• 公開（公告）號: CN102584669A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姚慶佳;徐揚軍
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市斯芬克司藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及6-取代吲哚類化合物，具體屬于一種6-(2-氮甲基乙醇基)-吲哚發(fā)明及其合成方法。

背景技術(shù)

吲哚類化合物因具有多種生物活性而受到廣泛關(guān)注，很多臨床應(yīng)用的藥物都含有吲哚基團(tuán)。其中有些吲哚類化合物在抗HIV方面表現(xiàn)出很好的活性。6-取代吲哚是一類極其重要的HIV抑制劑，這類化合物結(jié)構(gòu)上的多樣性也為它們合成提供了廣闊的空間。6-(2氮甲基乙醇基)-吲哚是在我們原有6-取代吲哚系列HIV抑制劑基礎(chǔ)上設(shè)計的具有潛在抑制HIV活性的新型化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種全新的吲哚類化合物及其合成方法，該方法相對簡單、原料易得。

本發(fā)明提供的一種全新的6-取代吲哚類化合物類化合物，是6-(2-氮甲基乙醇基)-吲哚，其結(jié)構(gòu)式：

本發(fā)明提供的一種全新的6-取代吲哚類化合物及其合成方法，按照如下步驟進(jìn)行：

(1).用乙酰氯和DMAP將吲哚的1位上乙酰基。

(2).將N-乙酰基吲哚用三氯化鋁和氯乙酰氯反應(yīng)在6位上氯乙酰基。

(3).將上述傅克反應(yīng)產(chǎn)物用碳酸鉀和甲醇脫乙酰基。

(4).將脫乙酰基產(chǎn)品用硼氫化鈉還原成醇。

(5).將上述產(chǎn)物和甲胺反應(yīng)得到產(chǎn)物。

反應(yīng)方程式：

本路線設(shè)計中有三個重點，其一是傅克反應(yīng)，取代基定位在6位；其二是用硼氫化鈉還原得到醇，可進(jìn)一步變換為其他取代基；其三是用甲胺溶液反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

附圖說明

圖1為6-(2-氮甲基乙醇基)-吲哚的HNMR圖譜。

具體實施方式

一.將20g吲哚加入160ml乙酸酐中，再加入22.94g?DMAP，將體系升溫到回流反應(yīng)至無原料。將體系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥，濃縮得淺棕色液體化合物128.8g，產(chǎn)率100％。TLC信息(PE∶EA＝5∶1)：原料Rf＝0.50，產(chǎn)品Rf＝0.45。

二.將244.5g三氯化鋁分批加入到600ml干燥的二氯甲烷中，將體系降溫至0℃，再分批加入91.2g化合物1，有放熱；再滴加氯乙酰氯，室溫反應(yīng)至無原料。將體系緩慢倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥、濃縮得到淺棕色固體化合物2118g，產(chǎn)率87.39％。TLC信息(PE∶EA＝2∶1)：原料Rf＝0.70，產(chǎn)品Rf＝0.45。1H-NMR(CDCl₃；400MHZ)：9.08(S，1H)；7.95(d，1H，8.4Hz)；7.67(d，1H，8.4Hz)；7.64(S，1H)；7.29(S，1H)；6.72(S，1H)；4.84(S，2H)；2.7(S，3H)。

三.將118.46g化合物2加入至948ml的甲醇中，再加入20.85g碳酸鉀，室溫反應(yīng)至原料點消失。將體系濃縮、過柱得到褐色固體化合物38.4g，產(chǎn)率8.4％。TLC信息(PE∶EA＝2∶1)：原料Rf＝0.45，產(chǎn)品Rf＝0.5。

四.將8.4g化合物3加入至84ml的甲醇中，分批加入1.7g硼氫化鈉，室溫反應(yīng)完全。向體系中加入20ml水，將體系濃縮，過柱得到灰色固體化合物46.01g，產(chǎn)率82.08％。TLC信息(PE∶EA＝2∶1)：原料Rf＝0.5，產(chǎn)品Rf＝0.4。1H-NMR(CDCl3；400MHZ)：10.34(S，1H)；7.54(d，1H，8.0Hz)；7.40(S，1H)；7.11(S，1H)；6.96(d，1H，8.0Hz)；4.82(t，1H，14.4Hz)；3.63(d，2H，14.4Hz)。

五.將8.01g化合物4和5.65g碳酸鉀加入到80ml甲醇中，再加入14.13g?20％甲胺甲醇溶液，將體系升溫至回流反應(yīng)至無原料。反應(yīng)完畢，將體系濃縮，過柱得到紅棕色液體化合物51.2g，產(chǎn)率15.40％。TLC信息(PE∶EA＝1∶1)：原料Rf＝0.75，產(chǎn)品Rf＝0.55。1H-NMR(CDCl3；400MHZ)：8.41(S，1H)；7.63(d，1H，10.8Hz)；7.36(S，1H)；7.22(t，1H，3.6Hz)；7.05(dd，1H，10.8Hz，1.2Hz)；4.41(dd，1H，11.2Hz，5.2Hz)；3.70-3.80(m，2H)。