[發(fā)明專利]用作抗癲癇藥的5-取代苯氧基-1,2,4-三唑［4,3-a］吡啶類化合物及其可藥用鹽

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210006214.0
• 申請日: 2012-01-04
• 公開（公告）號: CN102633794A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設計）人: 關麗萍;趙東海;徐銀峰;張瑞鵬;常月
• 申請（專利權）人: 浙江海洋學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P25/08
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(一)技術領域

本發(fā)明涉及5-取代苯氧基-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶類化合物及其可藥用酸的加成鹽、其制備方法以及在制備抗癲癇藥中的用途以及含有它們的藥物組合物。?

(二)背景技術

癲癇是用于描述一組慢性驚厥病癥的集合術語，這些癥狀的共同特征是發(fā)生暫時性癲癇發(fā)作并伴隨有意識喪失或障礙。臨床應用中已有多種抗癲癇藥可供使用，如苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、卡馬西平、拉莫三嗪等，盡管這些藥物都能夠在不同程度上用于治療或緩解各種癲癇病人的痛苦，但其存在副作用和難受性，從而限制了它們的長期使用。為了消除或降低毒副作用和改善治療效果，需要具有新的結構特征和新的作用機理的新型化合物。?

發(fā)明內容

為了解決如上問題的不足，本發(fā)明提供一種具有毒副作用相對小，并顯示出具有價值的作為抗驚厥劑的藥理性質的新的5-取代苯氧基-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶類化合物及其可藥用酸的加成鹽，其制備方法以及在制備抗癲癇藥中的用途及含有它們的藥物組合物。?

本發(fā)明是以如下方式實現(xiàn)的：本發(fā)明提供由通式I表示的化合物、其與可藥用酸的加成鹽：?

其中，R選自：?

(1)2-溴(2)3-溴(3)4-溴(5)2，3-溴(5)2，4-溴(6)2，5-溴(7)2，6-溴。?

在可藥用酸中，可非限制地提及的酸包括：鹽酸、硫酸、磷酸、馬來酸、檸檬酸。?

本發(fā)明的由通式I表示的如下化合物優(yōu)選為：5-取代苯氧基-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶制備本發(fā)明的由通式I所示的化合物的方法，該方法是以通式II為起始物質：?

化合物II與取代酚反應，得到產物經重結晶得由通式I表示的化合物。?

本發(fā)明還包括藥物組合物，其包括由通式I表示的任何一種化合物、及其與可藥用酸的加成鹽中的任一化合物，以及至少一種可藥用賦型劑。?

所述的可藥用的賦型劑為惰性無毒賦型劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，可特別提及適合?口服、非腸道(靜脈或皮鞋)和鼻內途徑給藥的那些片劑或糖衣片劑、舌下片劑、明膠膠囊、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚用凝膠劑、可注射制劑或可飲用懸浮液等。?

本發(fā)明的如上所述的藥物組合物用于治療癲癇病。?

本發(fā)明化合物具有抗驚厥特性，從而使得它們可用作抗癲癇化合物。本發(fā)明所合成的新化合物(如化合物3)的藥理實驗結果(見表1)，其抗驚厥活性(抗癲癇作用)不僅稍好于對照藥苯巴比妥，而且神經毒性較低，安全性比對照藥好。化合物3在15.8mg/kg劑量下顯示抗驚厥作用，在109.5mg/kg劑量下顯示神經毒性，保護指數(shù)P即神經毒性與有效劑量的比(TD₅₀/ED₅₀)為6.9。對照藥苯巴比妥在69mg/kg劑量下產生毒性反應，化合物3較苯巴比妥神經毒性低。現(xiàn)臨床應用的抗癲癇藥的抗癲癇藥的最大不良反應為對神經系統(tǒng)的毒性反應。所以，現(xiàn)開發(fā)新的抗癲癇藥時，毒副作用是重要評價指標。本發(fā)明的化合物的最大的優(yōu)點是毒副作用相對較低。小鼠急性毒副作用實驗結果，本發(fā)明的化合物的毒副作用較臨床的苯巴比妥對照藥低。?

表1化合物3抗癲癇藥理活性數(shù)據(jù)：?

表1Phase?II?quantitative?anticonvulsant?data?in?mice(Test?drug?administered?i.p.)?

^aED₅₀-median?effective?dose?required?to?assure?anticonvulsant?protection?in?50％animals，the?number?of?mice?is?ten.?

^bTD₅₀-median?toxic?dose?eliciting?minimal?neurological?toxicity?in?50％animals.?

^cPI?protective?index(TD₅₀/ED₅₀).?

^d95％confidence?limits?given?in?parentheses.?

(三)附圖說明

圖1為化合物的結構式。?

(四)具體實施方式