[發明專利]抗生素化合物的制備方法

無效

• 申請號: 201210006042.7
• 申請日: 2012-01-10
• 公開（公告）號: CN102603747A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 曾偉宏;張文信;莊絢婷
• 申請（專利權）人: 展旺生命科技股份有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;A61P31/04
• 代理公司: 北京銀龍知識產權代理有限公司 11243
• 代理人: 鐘晶;於毓楨

技術領域

本發明是關于一種制備碳青霉烯抗生素化合物溶液的新穎簡易制程與其應用。

背景技術

碳青霉烯(carbapenem)是乙內酰胺抗生素(β-lactam)的一類，比其他乙內酰胺抗生素具有更廣效的抗菌活性。式(I)化合物具有不尋常的碳青霉烯結構，使其能有效抵抗典型的細菌性乙內酰胺分解酶(β-lactamase)。另一方面，碳青霉烯可作為許多嚴重細菌感染的最后防線，該些細菌包括革蘭氏陽性和陰性細菌、耗氧和厭氧細菌。然而碳青霉烯不穩定的特性在商業生產中造成問題，當環境溫度上升時，會加速其二聚體反應及水解反應而使碳青霉烯的品質開始惡化。以厄他培南為例，其在-20℃以上不穩定必須在低溫儲存。因此，許多研究披露在配方和制造過程中如何達到碳青霉烯抗生素的穩定形式，特別提及含鹽類的碳青霉烯轉換為式(II)化合物的制劑方法。

WO專利第2001/32172A1號描述的制程是用于轉換厄他培南單鈉鹽類(ertapenem?monosodium)成為穩定配方的詳細步驟。整個過程包含10個以上的步驟。另一篇WO專利第2002/34750A1號描述用于碳青霉烯抗生素的類似制程，其包含以下步驟：(1)裝入pH值約6.0～12.0范圍的二氧化碳源溶液；(2)添加有效量的堿和活性成分至含有該二氧化碳源溶液的反應鍋內，以維持pH值約在6.0至9.0，且溫度約在-3℃至約15℃；(3)凍干步驟(2)的溶液以產生式(I)化合物的水含量低于10％的最終穩定配方產物。后續專利中實際制程仍沿用超過10個步驟，包括注入注射用水3次、秤重及借由交替添加碳青霉烯和堿而謹慎維持pH值范圍。

隨著本案發明人持續地研究而發展出不同的制程，可用于轉換碳青霉烯或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶化物(solvate)，產生碳青霉烯最終產物其具有可接受的降解程度、固態穩定性及劑量溶液的穩定性。本發明除了簡化制程、避免多次加水及滴定，并提供適用于治療的高品質且即用(ready-to-use)的注射液。本發明另一制程為直接使用反溶劑取得最終產物的結晶而無需經由凍干。本發明提供商業上可行、成本極低且簡化的制造方法。

發明內容

本發明的目的為提供一種簡單且商業上可實行的碳青霉烯抗生素式(I)化合物的穩定產物溶液的制造方法與應用。

因此，本發明提供一種制造式(I)化合物溶液的改良方法，

或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或溶化物(solvate)

其中，

R¹為1-氫氧乙基、1-氟基乙基、或氫氧甲基；

R²及R³分別為氫、或C₁-C₆烷基；

R⁴及R⁵分別為氫、C₁-C₆烷基、或堿金屬或堿土金屬，其中該堿金屬或堿土金屬為鈉、鉀、鋰、銫、銣、鋇、鈣或鎂；

R⁶及R⁷分別為氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、羧基、胺基、C₁-C₆烷胺基、雙-C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧羰基、胺磺酰基、C₁-C₆烷基胺磺酰基、雙-C₁-C₆烷基胺磺酰基、胺甲酰基、C₁-C₆烷基胺甲酰基、三氟甲基、磺酸、C₁-C₆烷酰胺基、C₁-C₆烷酰基(N-(C₁-C₆)-烷基)胺基、C₁-C₆烷磺酰胺基、C₁-C₆烷基-S(O)_n其中n為0～2；

其包含步驟：

(a)把碳酸鹽來源及堿(base)在溫度0℃至25℃溶解于稀釋劑中，以形成第一溶液，其中該碳酸鹽來源相對于該式(I)化合物的摩爾比率為0.5至1.5，且該堿相對于該式(I)化合物的摩爾比率為0至1.0；以及