[發明專利]一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法

無效

• 申請號: 201210005778.2
• 申請日: 2012-01-10
• 公開（公告）號: CN102532078A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 楊斌;陳灼湖
• 申請（專利權）人: 福建和泉生物科技有限公司
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法。

背景技術

?在1960年代末，Eli?lilly公開了霉酚酸鈉鹽（MPS）對溫血動物惡性腫瘤細胞生長的抑制作用。如今Novartis研制了一種霉酚酸鈉的腸溶衣制劑，稱為Myfortic^?。

霉酚酸鈉(Mycophenolate?sodium，MPS)，分子式為Cl7Hl9Na06，分子量為342．32。現有最新研究表明：霉酚酸鈉是通過抑制肌苷一磷酸脫氫酶起作用，MPS有更好的耐受性，有值得關注的生物利用度和穩定性，需要給藥的單位劑量比MMF小，使得病人更易接受，提高病人的順應性。而胃腸道耐受性是免疫抑制治療的重要問題，因為它能影響植入器官生存力，從而影響病人的存活機會。作為新一代免疫抑制劑，MPS在美國的研究顯示副作用少，助換腎病人輕松過新生。?

海峽藥學2007年第l9卷第8期《霉酚酸鈉的制備及化學分析測定并對合成》中提到霉酚酸和氫氧化鈉依次加入甲醇中反應，冷卻至室溫后于5℃下結晶，晶體抽濾后丙酮洗滌，真空烘干和研磨后即可得到霉酚酸鈉。

南非專利No.6804959也描述了霉酚酸一鈉和二鈉的制備。在一摩爾當量的甲醇鈉與霉酚酸在甲醇和氯仿的混合物中反應后，霉酚酸一鈉可通過用正戊烷沉淀分離。也描述了相應的二鈉的制備。在該情況下，將兩摩爾當量的甲醇鈉加入到霉酚酸的2:1苯-氯仿混合物溶液中，蒸發后的物質用丙酮/水結晶。

WO?97/38689的合成路線與南非專利NO.6804959中描述的相同。化合物可通過在丙酮/乙醇（如果有必要用水）中重結晶以結晶形式獲得（m.p?189-191℃）。

上述利用霉酚酸制備霉酚酸鈉的方法，其不足之處有：上述工藝所用原料為霉酚酸粉末，從霉酚酸發酵液制備霉酚酸粉末的過程需要消耗大量的有機溶媒；從霉酚酸粉末到霉酚酸鈉的制備過程也需使用大量溶媒，生產成本高，對環境污染嚴重。

發明內容

為解決以上問題，本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，霉酚酸發酵液中加入鈉堿生成霉酚酸鈉料液經過濾、干燥后制備成為霉酚酸鈉粉末；其具體操作步驟如下：

1、霉酚酸發酵液加入鈉堿：霉酚酸發酵液在攪拌下緩慢流加鈉堿，調發酵液pH值，繼續攪拌30—60分鐘;

2、霉酚酸鈉料液過濾：霉酚酸鈉料液經板框或微孔陶瓷膜過濾至澄清料液，運行溫度≤40℃;

3、澄清料液經超濾進一步去除蛋白質、多糖和成色物質等大分子雜質;

4、超濾液經納濾膜脫鹽、濃縮3～5次，濃縮液的體積約為超濾液的20～30%;

5、納濾膜收集液經真空濃縮干燥或噴霧干燥成為霉酚酸鈉粉末。

本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟1中所指鈉堿為液體氫氧化鈉或固體氫氧化鈉的一種。

本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟1中調發酵液pH值到8.0—11.0，優先選擇pH8—9.5。

本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中板框壓濾機操作壓力為5.0～6.0bar。

本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中陶瓷膜膜通量30～50L/h·㎡，優先選擇35～45?L/h·㎡。

本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中陶瓷膜運行壓力0.15-0.35Mpa、優先選0.2-0.3Mpa。

本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中陶瓷膜孔徑0.03-0.5um，優先選0.05-0.15um。

本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中超濾膜操作壓力為1.5～6.0bar，優先選擇3.0～6.0bar操作壓力。

本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中超濾膜截留分子量為5000～100000,?優先選擇6000～8000。

本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中所用超濾膜的膜通量為30L/h·㎡～45?L/h·㎡，優先選擇40L/h·㎡～45?L/h·㎡。

本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中超濾膜料液的操作溫度為5℃～35℃，優先選擇25～30℃。