[發明專利]替米沙坦組合物及其用途

無效

• 申請號: 201210005321.1
• 申請日: 2012-01-10
• 公開（公告）號: CN102512691A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 譚勝連;傅鍶俁
• 申請（專利權）人: 廣州白云山天心制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/4184;A61K31/549;A61K31/4422;A61P9/12
• 代理公司: 廣州三辰專利事務所 44227
• 代理人: 范欽正

技術領域

本發明涉及替米沙坦組合物，其特征是一種替米沙坦與β-環糊精和/或羥丙-β-環糊精的組合物及用于制備替米沙坦單方口服制劑及替米沙坦與其它藥物組成的各種復方口服制劑，如片劑、膠囊劑。

背景技術

替米沙坦為化學名稱是4’-[2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基甲基]聯苯-2-羧酸，具有以下結構：

替米沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（AT₁型）拮抗劑，主治原發性高血壓。它可單獨使用，也可以和其它抗高血壓藥物如氫氯噻嗪或苯磺酸氨氯地平聯合使用。

替米沙坦幾乎不溶于水(僅能溶解0.09μg/mL)，在人工胃液(0.1mol/L鹽酸水溶液)中僅能溶解0.52mg/mL，在人工腸液(pH7.5磷酸鹽水溶液)中僅能溶解0.29μg/mL?，在胃、腸道中，單純的替米沙坦溶解度很小，為了解決替米沙坦在胃、腸道中溶解性較小的問題，目前文獻報道有兩種方法：一是將替米沙坦與堿性物質(如氫氧化鈉、葡甲胺等)在水或乙醇水溶液中反應將替米沙坦轉化成溶于水的替米沙坦鹽，然后噴霧干燥而得堿性較大的替米沙坦鈉鹽，再添加其它輔料制成制劑，其在水和腸液中易溶解，但在胃液中又會與胃酸反應轉化成替米沙坦析出，影響吸收；另一種方法是將替米沙坦與堿性物質，如氫氧化鈉、葡甲胺等混合制粒再制成制劑，如片劑、膠囊劑等，其制劑在水和腸液中轉化成替米沙坦鈉鹽溶解，但在胃液中由于胃酸中和了制劑中的堿性物質，其在胃液中溶解度仍較小。第一種方法制備替米沙坦鈉鹽的工藝復雜，而且替米沙坦鈉鹽堿性較強，并且引濕性強；第二種方法直接加入氫氧化鈉等堿性物質混合制成制劑，氫氧化鈉等堿性物質堿性更強，且吸濕性也強；兩種方法對生產、存儲、包裝的要求非常高，并且制劑中均含有堿性較強的物質，口服率先進入胃部，制劑中的堿性物質不僅會對酸性環境的胃產生刺激，而且上述兩種方法制成的制劑在胃液中溶解度均較小，不利于替米沙坦在胃部的吸收；并且上述兩種方法中均含有堿性物質，不能直接與對堿性物質不穩定的其它藥物如氫氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平混合制粒制成制劑，均需分開制粒制成雙層片或包芯片，或者分別制粒或分別制成微丸再混合裝膠囊，工藝復雜。迄今為止，所有文獻報道的替米沙坦制劑處方中均含有堿性物質，通過替米沙坦與堿性物質形成鹽增加其溶解度和溶出度。

本發明的目的是提供一種替米沙坦組合物及其用途，它可以顯著增加替米沙坦在人工胃液中的溶解度，且本組合物不含堿性物質，可直接與對堿不穩定的藥物混合按常規制劑工藝制成各種復方制劑。

本發明的技術解決方案是這樣的，替米沙坦組合物為替米沙坦與β-環糊精和/或羥丙-β-環糊精的藥物組合物，所述替米沙坦與β-環糊精的比例為：1:1～1:10，所述替米沙坦與羥丙-β-環糊精的比例為：1:1～1:10，所述替米沙坦與β-環糊精和羥丙-β-環糊精的比例為：1:0.5:0.5～1:5:5。

以上所述替米沙坦與β-環糊精的比例為：1:2～1:3，所述替米沙坦與羥丙-β-環糊精的比例為：1:2.5～1:4，所述替米沙坦與β-環糊精和羥丙-β-環糊精的比例為：1:1:1～1:2:2。

本發明所述替米沙坦組合物用于制備替米沙坦口服制劑，包括片劑、膠囊劑，或者所述替米沙坦組合物用于與氫氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平制備復方口服制劑，包括復方口服片劑、復方口服膠囊劑。

以上本發明所述替米沙坦組合物用于與氫氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平制備的復方口服制劑有替米沙坦氫氯噻嗪片劑與膠囊劑，替米沙坦與苯磺酸氨氯地平片劑與膠囊劑。

本發明的替米沙坦與β-環糊精和／或羥丙-β-環糊精組合物，對替米沙坦在水和人工腸液中的增溶作用不明顯，本發明的關鍵技術在于提供了一種含有替米沙坦和β-環糊精和/或羥丙-β-環糊精的藥物組合物能顯著增加替米沙坦在0.1mol/L鹽酸水溶液(人工胃液)中的溶解度，本組合物不含堿性物質，可直接與對堿不穩定的藥物如氫氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平等添加相應的輔料混合按常規口服制劑工藝制成各種口服替米沙坦復方制劑，如替米沙坦氫氯噻嗪片、替米沙坦氫氯噻嗪膠囊、替米沙坦苯磺酸氨氯地平片、替米沙坦苯磺酸氨氯地平膠囊，使用本組合物添加相應的輔料按常規制劑工藝制成的各種替米沙坦單方或復方口服制劑，替米沙坦在人工胃液中的溶出度顯著增加。