[發明專利]水甘草堿(tabersonine)衍生物及其藥物組合物和制備方法與用途

有效

• 申請號: 201210004425.0
• 申請日: 2012-01-09
• 公開（公告）號: CN102558178A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 羅曉東;蔡祥海;劉亞平;李艷;夏成峰;石洪凱
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07D471/20
• 分類號: C07D471/20;C07D519/04;A61K31/437;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 昆明協立知識產權代理事務所(普通合伙) 53108
• 代理人: 馬曉青

1.式(I)所示的單萜吲哚生物堿或其藥用鹽，

其中R¹選自鹵素原子、羥基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基；C_1-10烷氧基、C_2-10烯氧基、C_2-10炔氧基；C_2-10酮基、C_6-15芳酮基；C_1-10酯基；C₃-C₁₀環烷基；C₃-C₁₀環烷基-C₁-C₁₀烷基；6至10元芳基；6至10元雜芳基；6至10元芳基-C₁-C₁₀烷基；

R²選自H、C_1-10烷基、C_1-10酰基；

式中代表單鍵或雙鍵；

其中所述的C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基、C_2-10烯氧基、C_2-10炔氧基、C₃-C₁₀環烷基、6至10元芳基或6至10元雜芳基可任選地被1～3個鹵素、羥基或C_1-10烷氧基取代；

其中，當R²是H時，R¹不是-CH₂COCH₃或-CH(COCH₃)₂。

2.如權利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其中R¹選自羥基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_1-10酮基、或鹵素原子；R²選自H或C_1-10酰基；

其中，當R²是H時，R¹不是-CH₂COCH₃或-CH(COCH₃)₂。

3.如權利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其選自丙酮基水甘草堿或甲氧基水甘草堿。

4.如權利要求1-3任一項所述的藥用鹽，是指藥學上可接受的鹽，包括與有機酸或無機酸形成的鹽，所述的有機酸包括但不限于酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、環戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、對-甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽，所述的無機酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。

5.如權利要求1式(I)所示的單萜吲哚類化合物水甘草堿衍生物的制備方法，包括以下步驟之一：

(1)將化合物1轉化為式II，然后將式II轉化為式I′

或者

(2)將水甘草堿1轉化為式III，然后將式III轉化為式I′

或者

(3)將水甘草堿或式III化合物在堿性條件下直接用NBS和甲基酮回流處理：

可選地，

(4)如果需要，可將上述式I′或I″轉化成其他的式I化合物；

以及可選地，

(5)如果需要，可將式I化合物轉化成可藥用鹽；

其中R¹和R²具有權利要求1相同的含義，R″為C_1-8烷基或苯基。