[發明專利]構建藥物反應相關基因標準型別數據庫的方法及其應用

有效

• 申請號: 201210002898.7
• 申請日: 2012-01-06
• 公開（公告）號: CN103198238B
• 公開（公告）日: 2017-04-05
• 發明（設計）人: 劉曉;張偉;徐懷前;蘇政;王冠;楊煥明
• 申請（專利權）人: 深圳華大基因股份有限公司
• 主分類號: G06F19/28
• 分類號: G06F19/28;C12Q1/68
• 代理公司: 深圳鼎合誠知識產權代理有限公司44281
• 代理人: 羅瑤

1.一種構建藥物反應相關基因的基因標準型別數據庫的方法，其特征在于，包括以下步驟：

將藥物反應相關基因的基因型別突變信息對應的特定序列與人類全基因組標準序列進行比對，獲得藥物反應相關基因的特定序列與人類全基因組標準序列在每個堿基位置上的對應關系；

根據所述對應關系，將藥物反應相關基因的基因型轉換成以人類全基因組標準序列為標準的基因型，獲得藥物反應相關基因的標準化基因型別；

其中，任選地，所述藥物反應相關基因包括選自ABCB1、ABCG2、ADRB1、APC、ARG1、ASL、ASS1、BCHE、BRAF、CDKN2A、CPS1、CYP19A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP4F2、DPYD、EGFR、EGR1、ERBB2、F2、F5、G6PD、GSTA1、HLA-B、KIT、KRAS、MTHFR、NAGS、NAT1、NAT2、NRAS、OTC、RNR1、SLCO1B1、SULT1A1、TPMT、TYMS、UGT1A1、VKORC1、XRCC1等48個人類藥物反應相關基因的至少一種；

任選地，進一步包括步驟，定位藥物反應相關基因于人類全基因組標準序列上，確定藥物反應相關基因編碼序列的起始位置和終止位置，獲得藥物反應相關基因的基因型別突變信息對應的特定序列；

任選地，所述藥物反應相關基因的基因型別突變信息對應的特定序列包含藥物反應相關基因的編碼序列的起始位置上游5000bp至編碼序列終止位置下游的500bp區域；

任選地，所述人類全基因組標準序列為hg19。

2.一種藥物反應相關基因的基因標準型別數據庫，其特征在于，所述數據庫采用權利要求1所述的方法構建。

3.根據權利要求1所述的藥物反應相關基因的基因標準型別數據庫，其特征在于：所述藥物反應相關基因的基因標準型別數據庫中，藥物反應相關基因的各標準化基因型別對應有藥物反應作用的相關信息；

任選地，所述藥物反應相關基因包括選自ABCB1、ABCG2、ADRB1、APC、ARG1、ASL、ASS1、BCHE、BRAF、CDKN2A、CPS1、CYP19A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP4F2、DPYD、EGFR、EGR1、ERBB2、F2、F5、G6PD、GSTA1、HLA-B、KIT、KRAS、MTHFR、NAGS、NAT1、NAT2、NRAS、OTC、RNR1、SLCO1B1、SULT1A1、TPMT、TYMS、UGT1A1、VKORC1、XRCC1基因的至少一種。

4.一種藥物反應相關基因的基因分型方法，所述方法包括：獲取待測樣本藥物反應相關基因的外顯子序列，采用高通量測序平臺測序并進行數據分析，將分析結果與權利要求2任意一項所述的藥物反應相關基因的基因標準型別數據庫進行比較，從而得到待測樣本的基因型別。

5.一種藥物反應作用的檢測方法，所述方法包括：獲取待測樣本藥物反應相關基因的外顯子序列，采用高通量測序平臺測序并進行數據分析，將分析結果與權利要求3所述的藥物反應相關基因的基因標準型別數據庫進行比較，得到待測樣本的基因型別，并根據基因型別對應的藥物反應作用信息獲得待測樣本的藥物反應作用結果。

6.根據權利要求4或5所述的方法，其特征在于：所述獲取待測樣本藥物反應相關基因的外顯子序列的過程包括，

A、制備能夠捕獲藥物反應相關基因外顯子序列的芯片，所述芯片上含有與藥物反應相關基因外顯子序列反向互補的寡核苷酸探針；

B、用待測樣本的基因組DNA制備序列捕獲文庫，包括將待測樣本基因組DNA打斷為200～500bp大小的片段，進行末端處理后擴增得到序列捕獲文庫；

C、將步驟B制備得到的序列捕獲文庫與步驟A的芯片雜交，從而獲取得到待測樣本的藥物反應相關基因外顯子文庫。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于：所述步驟A中，所述芯片含有能分別與48個人類藥物反應相關基因的所有外顯子序列反向互補的寡核苷酸探針，寡核苷酸探針的長度為55-105bp；

所述步驟B中，待測樣本基因組DNA打斷為200～300bp大小的片段。