[發明專利]用于治療結腸癌的化合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201210002367.8
• 申請日: 2012-01-06
• 公開（公告）號: CN103193852A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 王宏林;王者
• 申請（專利權）人: 蘇州博創園生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 上海大邦律師事務所 31252
• 代理人: 袁洋

技術領域

本發明涉及一種具有治療結腸癌用途的新化合物，及該化合物的制備方法。

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背景技術

近20多年來，世界上多數國家結直腸癌（主要是結腸癌）發病率呈上升趨勢。隨著人們生活水平的提高，飲食習慣與結構的改變，加之人口老齡化趨勢影響，我國結直腸癌發病人數和死亡人數也呈增長態勢。據統計，我國每年新發病例已超過17萬，是我國發病率排第四位的惡性腫瘤性疾病。結直腸癌的中位發病年齡在中國比歐美提前約十年，青年患者比歐美多見，這是結直腸癌在中國的一個特點。結直腸癌的病因尚未完全清楚，目前認為主要是遺傳因素、環境因素、免疫因素等綜合作用的結果。

11羰基-β-乙酰乳香酸的英文全名是:?Acetyl-11-keto-β-boswellic?acid,簡稱AkβBA。是植物卡式乳香樹的膠狀樹脂-乳香含有的重要成份之一。

乳香提取物已經在傳統的醫藥中被用作抗炎劑，如對關節炎以及潰瘍性結腸炎患者的治療。另外乳香酸由于其抗增殖作用而受到關注，乳香酸在體外可以抑制幾種白血病細胞株，黑素瘤的生長和細胞凋亡。對乳香酸的研究表明，11羰基-β-乙酰乳香酸顯示最顯著的5-LOX抑制活性（British?J?Pharmacology，?1996，117，?615-618）。

從天然乳香樹提取物中富集純化AkβBA已經描述于國際專利申請WO?03/0746，美國專利20030199581以及國際專利申請WO?03/077860。更高純度的產品可以通過色譜分離以及重結晶而獲得。

11羰基-β-乙酰乳香酸在水中的溶解度較小，溶解性的問題限制了他的進一步應用。本發明提供了11羰基-β-乙酰乳香酸鈉鹽，該鈉鹽在水中具有更優的溶解性，并可以方便的制得，并將這一化合物應用于治療結腸癌藥物。

從天然乳香樹提取物中富集純化AkβBA已經描述于國際專利申請WO?03/0746，美國專利20030199581以及國際專利申請WO?03/077860。更高純度的產品可以通過色譜分離以及重結晶而獲得。

11羰基-β-乙酰乳香酸在水中的溶解度較小，溶解性的問題限制了它的進一步應用。為了克服已有的治療治療結腸癌藥物生產成本高、靶向性差、以及11羰基-β-乙酰乳香酸不溶于水的缺點，本發明提供了一種治療結腸癌的天然鹽藥物及其制備方法。該藥物是提自天然植物的有效單體成份，易溶于水、副作用小、生產成本低，并且能夠選擇性地抑制核酸轉錄因子NF-kappa?B的表達，從而抑制腫瘤細胞的生長、擴散，達到治療結腸癌的目的。該藥物及其制劑具有易溶于水、高效吸收、使用方便、靶向性強、效果顯著和副作用小等優點。

發明內容

本發明公開了一種新的化合物：11羰基-β-乙酰乳香酸鈉鹽（AKBA-Na），具有分子式（Ⅰ）：

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（Ⅰ）

以及11羰基-β-乙酰乳香酸鉀鹽（AKBA-K），具有分子式（∥）：

（∥）

所述化合物的制備方法，通過向11羰基-β-乙酰乳香酸中加入堿的水溶液或堿的非水溶液反應制得，所述堿為R¹ＯＨ或R¹H或R¹HMDS或R¹ＯＲ²，其中R¹為Na或K，其中Ｒ²為含有１－４個碳原子的烷基。

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所述化合物在制備治療治療結腸癌藥物中的應用。

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本發明具有如下有益效果：所述的化合物通過抑制核酸轉錄因子NF-kappa-B，從而抑制腫瘤細胞發生、發展所需的核酸轉錄因子過表達，達到治療結腸癌的目的。

該藥物及其制劑對結腸癌的治療具有易溶于水、高效吸收、使用方便等優點。

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具體來說，本發明涉及11羰基-β-乙酰乳香酸鈉鹽，即AKBA-Na：

1、根據實驗，通過向11羰基-β-乙酰乳香酸中加入堿的水或非水溶液即可制得11羰基-β-乙酰乳香酸鈉鹽（AKBA-Na），所述堿為ＮａＯＨ或ＮａH或NaHMDS或ＮａＯＲ²，其中Ｒ²為含有１－４個碳原子的烷基；