[發明專利]一種阿托伐他汀鈣腸溶微丸及其制備方法

無效

• 申請號: 201210002041.5
• 申請日: 2012-01-05
• 公開（公告）號: CN102525942A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 黃春玉;王明浩;陳超;邢蕓;倪潔;徐向陽;姬曉燕
• 申請（專利權）人: 金陵藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/40;A61P3/06
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;劉成群

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種阿托伐他汀鈣腸溶微丸及其制備方法。

背景技術

微丸一般是指直徑在0.5-1.5mm之間的球形或類球形制劑。微丸作為多單元型給藥系統，與傳統的單一劑量給藥系統如普通片劑相比，微丸特別是緩釋微丸具有如下優點：①進入體內后迅速分布于整個胃腸道，由于劑量均勻分散于單個微丸內，藥物與胃腸道的接觸面積大大增加，從而提高了生物利用度并降低某些藥物對胃腸道的刺激性；②普通片劑的胃排空時間一般在120-640min，而微丸則為120-180min，因此該系統的藥物吸收受食物和個體差異的影響較小，吸收動力學重現性較好；③由于吸收動力學為許多小單元釋藥行為的總和，單個微丸的缺陷或破損不會影響整個制劑的釋放情況，可降低突釋的風險，具有較高的安全性；④可將不同釋藥特征的微丸組合成多單元系統以達到理想的釋藥速率，獲得預期血濃以達到療效(《現代藥劑學》，1998；中國醫藥科技出版社Multiparticulate?Drug?Delivery?Systems?for?Controlled?Release[J].Tropical?Journal?of?Pharmaceutical?Research，2008，7(3)；Multiparticulate?formulation?approach?to?colon?specific?drug?delivery：current?perspectives[J].J?Pharm?Pharm?Sci，2006.9(3))。

近幾十年來，雖然微丸的制備方法有很多，如包衣鍋制丸法、沸騰床或流化床制丸法、離心制丸法、熔融制丸法、振動噴霧制丸法、液中成球法等等，但是，擠出滾圓法由于其獨特的優點已成為微丸制備的主要加工技術(中國醫藥工業雜志，1998，29(8)，Multiparticulate?Drug?Delivery?Systems?for?Controlled?Release[J].Tropical?Journal?of?Pharmaceutical?Research，2008，7(3)；Multiparticulate?formulation?approach?to?colon?specific?drug?delivery：current?perspectives[J].J?Pharm?Pharm?Sci，2006.9(3))。

微丸的制備與普通片劑的濕法制粒法雖有諸多相似的方面，如配方主要有活性成分、賦形劑、潤濕劑組成，工藝主要有混合、制軟材，“緊握成團，輕壓即散”的軟材很容易壓制成片，但是，同樣狀況下，由于擠出過程困難、無法滾動成形等原因使微丸制備失敗，所以，適合于制備微丸活性成分必須具備擠出滾圓的特性或添加大量具備擠出滾圓的特性的賦形劑才能實現(中國現代應用藥學，2011，1(28))。

根據文獻報導，微丸制備工藝中擠出條形物在重力作用下或經切割斷裂成直徑為篩板孔徑2-3倍不規則短枝(破斷比)時，容易滾制成表面光滑的微丸(中國新藥雜志，2001.10(9))。

表面活性劑是這樣一種物質，以“類膠團”、“項鏈”或“鏈珠”形式吸附在混合固體物料或混合物料的表(界)面上，顯著改變物料的屬性(《表面活性劑應用原理(專業書)》，化學工業出版社，2003)。在藥劑學中，表面活性劑的主要作為增溶劑，乳化劑，潤濕劑，分散劑，絮凝劑，發泡劑和消泡劑，殺菌劑和抑菌劑，去垢劑并且其具有促進活性成分吸收、抗靜電作用、載體作用、靶向作用等(《藥劑學》屠錫德，人民衛生出版社2000.3)，《表面活性劑在藥學中的應用》，人民衛生出版社，1996.2)。特別是，如果口服活性成分的特性溶解度小于1mg/100ml，往往在藥劑配方中添加表面活性劑，以利于活性成分的溶解和吸收(《藥劑學》崔福德，人民衛生出版社，第六版)。在公開的專利文獻(CN182304A、CN?101574326A、CN?101513403A、CN?101185653A)中，其配方中添加表面活性劑的目的也是為了增溶和提高活性成分的生物利用度。

阿托伐他汀鈣為[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸∶鈣鹽(2∶1)的三水化物，分子式為(C33H34FN2O5)2Ca3H2O，分子量是1209.42。

適應癥為原發性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當于Fredrickson分類法的IIa和IIb型)患者。