[發(fā)明專利]一種纈沙坦的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210000716.2
• 申請(qǐng)日: 2012-01-04
• 公開（公告）號(hào): CN102417486A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮乙巳;章豐豐;徐中秋;耿燁;謝傳奇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 合肥工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D257/04
• 分類號(hào): C07D257/04
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責(zé)任公司 34101
• 代理人: 何梅生

1.一種纈沙坦的合成方法，其特征在于：首先將4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯與L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽通過偶聯(lián)反應(yīng)生成中間體I?N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-亞甲基)-L-纈氨酸甲酯或其鹽酸鹽，然后將中間體I與正戊酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)生成中間體IIN-(2′-氰基聯(lián)苯-4-亞甲基)-N-正戊酰基-L-纈氨酸甲酯，最后將中間體II置于氯化鋅和疊氮化鈉的體系中發(fā)生疊氮化反應(yīng)生成中間體III纈沙坦甲酯，將中間體III在堿性條件下進(jìn)行水解即得目標(biāo)產(chǎn)物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，包括偶聯(lián)反應(yīng)、酰化反應(yīng)、疊氮化反應(yīng)以及水解反應(yīng)各單元過程，其特征在于：

所述偶聯(lián)反應(yīng)是以二氯乙烷為溶劑，以Cu鹽和Fe鹽為催化劑，將4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯與L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽混合，并在堿的作用下于30-35℃攪拌反應(yīng)20-24小時(shí)，分液萃取并干燥后得到中間體I?N-(2′-氰基聯(lián)苯-4-亞甲基)-L-纈氨酸甲酯或其鹽酸鹽；

其中L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽和4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯的摩爾比為1∶1-1∶1.5；催化劑的添加量為L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽質(zhì)量的10-40％，催化劑中銅鹽為一價(jià)銅鹽或二價(jià)銅鹽，鐵鹽為二價(jià)鐵鹽或三價(jià)鐵鹽；銅鹽和鐵鹽的摩爾比為1.5∶1-1∶1；

所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；堿與L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比為1∶1-3∶1；

所述酰化反應(yīng)是以二氯乙烷為溶劑，三氯化鋁為催化劑，將中間體I與正戊酰氯于0℃混合攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，分液萃取并旋蒸干燥后得到中間體II；其中中間體I與正戊酰氯的摩爾比為1∶1-1∶1.5，三氯化鋁的添加量為正戊酰氯質(zhì)量的1-1.3倍；

所述疊氮化反應(yīng)是以乙醇為溶劑，將中間體II、氯化鋅和疊氮化鈉混合，在相轉(zhuǎn)移催化劑三乙胺鹽酸鹽存在下加熱回流反應(yīng)12-24小時(shí)，萃取并濃縮干燥后得到中間體III；疊氮化鈉的添加量是中間體II質(zhì)量的1.1-1.3倍量，疊氮化鈉與氯化鋅的摩爾比為1∶1-1∶1.3，相轉(zhuǎn)移催化劑三乙胺的添加量為中間體II質(zhì)量的5-15％；

所述水解反應(yīng)是以1，4-二氧雜環(huán)己烷作為溶劑，將中間體III置于氫氧化鈉溶液中于0-5℃攪拌1-3小時(shí)；分液后水相用二異丙醚萃取并酸化至pH值2-3，再用乙酸乙酯分液萃取，保留有機(jī)相，減壓濃縮結(jié)晶并干燥后即得目標(biāo)產(chǎn)物；其中氫氧化鈉與中間體III的摩爾比為2∶1～5∶1。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述銅鹽為氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、氰化亞銅、氯化銅、溴化銅或硝酸銅；所述鐵鹽為氯化亞鐵、硫化亞鐵、氯化鐵或四氧化三鐵。