[發明專利]甾體化合物的新晶型及其制備方法

無效

• 申請號: 201210000516.7
• 申請日: 2012-01-04
• 公開（公告）號: CN103193850A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 田衛學;陳帥;史學松;王海;蔣彬
• 申請（專利權）人: 北京紫竹藥業有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種甾體化合物的乙醇溶劑合物晶型及其制備方法。

背景技術

化合物17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(醋酸優力司特)的結構式如下：

醋酸優力司特是一種合成的孕酮受體調節劑，具有抗孕激素和抗皮質激素活性，可用于避孕，治療婦科疾病、柯興氏綜合癥和青光眼等。

所述化合物及其制備方法在專利US4954490中已公開。

WO2004078709中公開了醋酸優力司特粗品采用丙酮/正己烷混合溶劑重結晶后，得到一種黃色晶體；所述晶體為黃色，表明其中存在雜質。

專利CN1753905中公開了醋酸優力司特的異丙醇半溶劑化物晶型及其制備方法：將醋酸優力司特粗品在異丙醇中結晶后，生成半溶劑化物，再將其在選自乙醇/水和乙醚之間的溶劑中重結晶，獲得所需產物。

發明內容

本發明提供一種純化醋酸優力司特的方法。將所述化合物的粗品在乙醇中重結晶，獲得乙醇溶劑合物。再通過任何已知的方法，例如采用合適的溶劑進行重結晶，可獲得高純度的目標產物。所述乙醇溶劑合物為一種新的穩定的醋酸優力司特晶型，可作為制備高純度醋酸優力司特的有用中間體。

本方法精制效果優良，獲得醋酸優力司特乙醇溶劑合物的摩爾收率可達90％以上；所用試劑安全易得，成本低廉。本方法實用性強，對設備等要求較低，不僅可用于實驗室研究，也很適合工業化的放大生產。

醋酸優力司特粗品可通過本領域已知的任何方法獲得。例如，可按照US4954490，US5929262，WO2004078709，CN101466723中公開的方法制備。

所述醋酸優力司特乙醇溶劑合物可經如下方法獲得：將醋酸優力司特溶解于乙醇中，接著形成所述乙醇溶劑合物晶體。溶解于乙醇的過程，優選在加熱條件下進行，例如在包括40℃和溶劑回流溫度之間的溫度下進行，然后將所得溶液冷卻，形成乙醇溶劑合物晶體。可采用任何已知的方式冷卻溶液，例如可采用攪拌冷卻法，冷卻的溫度優選包括-10℃和30℃之間的溫度。所述溶劑回流溫度中的溶劑具體是指本方法所用的乙醇溶劑，正常大氣壓下，其回流溫度約為78℃，因外界環境和所用溶劑濃度的改變會有一定范圍的變化，以具體的實驗條件而定。

由所述乙醇溶劑合物進一步獲得醋酸優力司特，可采用本領域已知的任何方法，例如可采用實施例3所示方法。

本發明所述醋酸優力司特乙醇溶劑合物晶型，可通過差示掃描量熱法(DSC)的放熱反應曲線圖、粉末X-射線衍射圖(XRD)、紅外(IR)光譜圖進行鑒別和表征，其特征在于：

差示掃描量熱法的放熱反應曲線圖(圖1)表明在約146.0℃處有一個峰，其與所述乙醇溶劑合物在高溫的吸收熔融現象一致；

它顯示實質上與圖2所示相似的粉末X-射線衍射圖，在8.800、9.080、17.720度2θ處有特征峰。更具體的說，所述乙醇溶劑合物的XRD分析顯示表1中所列特征；

它顯示實質上與圖3所示相似的溴化鉀顆粒紅外光譜，在1733、1717、1663、1596、1514、1459、1438、1366、1262、1202、1168、1139、1090、1076、1015、949、863、831、794和771cm^-1處具有顯著譜帶。

表1醋酸優力司特乙醇溶劑合物粉末XRD特征

d：距離；Intensity：峰強度；Rel.I：相對強度

附圖說明

圖1顯示醋酸優力司特乙醇溶劑合物的差示掃描量熱法(DSC)的放熱反應曲線圖，在一個封閉的容器中進行，在包括10℃和200℃之間的溫度下，加熱速度為10℃/min，Y軸上顯示每時間單位(mV)吸收或透過的能量，X軸上顯示溫度(℃)。

圖2顯示醋酸優力司特乙醇溶劑合物的X-射線衍射(XRD)光譜圖，采用日本理學Rigaku?Dmax2400型X光多晶粉末衍射儀，Cu靶，電壓40kV，電流100mA，使用具有波長的輻射源，Y軸顯示峰強度，X軸顯示角2θ。

圖3顯示醋酸優力司特乙醇溶劑合物的紅外(IR)光譜圖，其使用溴化鉀顆粒在Perkin?Elmer1600傅立葉變換IR(FT-IR)分光光度計進行，Y軸上顯示透射比，X軸上顯示波數(cm^-1)。

具體實施方式

實施例1：醋酸優力司特乙醇溶劑合物的制備