[發明專利]誘導抗原特異性T細胞耐受的抗體及其用途

有效

• 申請號: 201180073054.5
• 申請日: 2011-07-05
• 公開（公告）號: CN103842381A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 樸圣會;鄭景天
• 申請（專利權）人: 狄諾納有限公司;首爾大學校產學協力團
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N5/16;A61K39/395;A61P37/00
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 蔡倫;張廣育

技術領域

本發明涉及結合人細胞間粘附分子-1（ICAM-1）的抗體，其中所述抗體能夠調節樹突細胞的分化和功能并延長移植物存活期。另外，本發明提供了包含所述抗體的藥物組合物以及使用其治療免疫病癥的方法。

背景技術

樹突細胞（DC）是整合多種免疫應答的高度特化的抗原呈遞細胞（Nature.1998,382:245-252），其包括參與免疫起始和免疫耐受的專職抗原呈遞細胞的異種家族。直到現在，認為不成熟的DC可誘導T細胞無能，而被激活刺激物例如脂多糖（LPS）轉化為成熟DC的DC則被認為可誘導初次T細胞應答（Blood.2006,108:1435-1440）。此外，具有不同的細胞因子產生譜的半成熟DC可被賦予致耐受性的功能（Blood.2006,108:1435-1440）。

ICAM-1是由五個細胞外免疫球蛋白超家族結構域組成的90kDa的I型細胞表面糖蛋白（Cell.1990,61:243-54）。ICAM-1介導白細胞/白細胞相互作用例如T細胞和抗原呈遞細胞之間的相互作用。其還在炎癥過程期間介導白細胞外滲至組織中（Transplantation.1999,67:729-736）。體外研究表明，可干擾ICAM-1/白細胞功能抗原-1（LFA-1）相互作用的抗體能夠抑制T細胞粘附到內皮細胞，并且在混合淋巴細胞反應中這些抗體還可以使T細胞激活顯著減少（Proc?Natl?Acad?Sci?USA.1988,85:3095-3099）。在猴類研究中，使用可結合人ICAM-1的結構域的鼠單克隆抗體，R6-5-D6（恩莫單抗）時，腎的異體移植存活期延長了并且與對照相比移植物中的T細胞浸潤減少（J?Immunol.1990,144:4604-4612）。恩莫單抗還被證明有益于減弱類風濕性關節炎患者中的疾病活動度（Arthritis?Rheum.1994,37:992-999;J?Rheumatol.1996,23:1338-1344）。但是，在一項隨機的多中心研究中，腎移植后的恩莫單抗誘導治療不能降低急性排斥反應的發生率或降低移植物作用起始延遲的風險（Transplantation.1999,67:729-736）。另外，急性缺血性中風患者的臨床試驗表明，使用恩莫單抗的抗ICAM-1的治療不是有效的并且確實顯著地使中風結果惡化，并且與安慰劑相比誘導更多副作用，主要為感染和發熱（Neurology.2001,57:1428-1434）。恩莫單抗通過阻斷T細胞以及中性白細胞粘附至血管內皮細胞來發揮作用，因此已經暗示干擾中性白細胞滲出可能增加對感染的易感性（J?Immunol.1999,162:2352-2357）。

已知另一種抗ICMA-1的單克隆抗體，MD-3，可抑制移植排斥反應（美國專利公開文本No.2010-0168394-A1）。與R6-5-D6不同，該抗體可結合ICAM-1的結構域且不阻斷ICAM-1與LFA-1的相互作用。相反，該抗體經調節樹突細胞的發育和功能來抑制T細胞功能。

發明內容

本發明的實施方案涉及與人細胞間粘附分子-1（ICAM-1）的結構域2結合的抗體，其中所述抗體能夠調節樹突細胞的分化和功能并且可誘導抗原特異性T細胞耐受，從而有效預防和/或治療T細胞介導的免疫病癥，例如移植排斥反應，移植物抗宿主病和自身免疫病。另外，本發明提供了包含所述抗體的藥物組合物。本發明還提供了包含所述抗體的藥物組合物用于治療T細胞介導的免疫病癥的、所述抗體用于治療T細胞介導的免疫病癥和使用所述抗體治療T細胞介導的免疫病癥的方法。

更具體地，本發明涉及抗人ICAM-1的抗體，其經結合人ICAM-1的結構域2來調節樹突細胞的分化和功能，并誘導抗原特異性T細胞耐受而不是普遍性地抑制免疫功能。因此，給予該抗體可有效預防和/或治療T細胞介導的免疫病癥，例如移植排斥反應、移植物抗宿主病、自身免疫病等，同時其使免疫抑制的副作用例如感染和癌癥發生最少。

本發明還涉及用于產生所述抗體的方法以及產生所述抗體或其片段的細胞。本發明還包括用于產生所述抗體的雜交瘤細胞和由所述雜交瘤細胞產生的抗體。

本發明還涉及一種藥物組合物，其用于預防和/或治療T細胞介導的免疫病癥，例如移植排斥反應，移植物抗宿主病、自身免疫病等。所述藥物組合物由選自以下的免疫抑制劑組成：能夠結合ICAM-1的結構域2并誘導抗原特異性T細胞耐受的抗體，其中所述抗體優選由所述雜交瘤細胞產生；和所述抗體的片段，所述片段能夠結合ICAM-1的結構域2并誘導抗原特異性T細胞耐受。