[發明專利]治療或預防細菌性陰道病的方法

在審

• 申請號: 201180072322.1
• 申請日: 2011-07-14
• 公開（公告）號: CN103687601A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: J·R·A·波爾;J·K·費爾利;C·F·普賴斯;G·R·路易斯
• 申請（專利權）人: 星法馬私人有限公司
• 主分類號: A61K31/785
• 分類號: A61K31/785;A61K31/745;A61K31/795;A61P15/02;A61P31/04
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 劉鴻林;張曉威

技術領域

本發明涉及治療或預防細菌性陰道病、或者減輕或預防細菌性陰道病的一種或多種癥狀的方法。也描述了預防細菌性陰道病的復發的方法。

背景技術

細菌性陰道病(BV)是世界上最常見的陰道感染，并且是陰道刺激、排出物和惡臭的最常見原因。據估測，BV在美國的發病率是約30％，在撒哈拉大沙漠以南非洲是44％，在澳大利亞是約10％。BV與嚴重健康問題有關，所述嚴重健康問題諸如足月前分娩、手術后感染以及增加的對HIV和其它性傳播的感染的易感性。

盡管已經研究了BV許多年，它的原因仍然不明，并且可利用的治療不是總是有效的。BV的特征在于陰道菌群的失衡，其中在正常情況下豐富的產生過氧化物的乳桿菌屬(Lactobacillus?spp.)是稀少的，并且諸如陰道加德那菌(Gardnerella?vaginalis)、活動彎曲桿菌屬(Mobiluncus?spp.)、陰道奇異菌(Atopobium?vaginae)和普雷沃氏菌屬(Prevotella?spp.)等其它厭氧性細菌是豐富的。

目前為BV的治療推薦的治療包括甲硝唑、克林霉素和替硝唑。但是，這些治療正在因為抗藥菌而效力變小，并且還具有顯著的副作用。甲硝唑和替硝唑具有致癌的潛在風險，并且還會造成惡心、腹部痛性痙攣、嘔吐、頭痛和潮紅(如果在治療期間飲酒)或在治療后持續達3天。在BV的抗生素治療期間，也存在諸如白色念珠菌(Candida?albicans)(鵝口瘡)的真菌感染的高發病率。此外，克林霉素乳膏劑用礦物油配制，所述礦物油不適合與膠乳避孕套或其它橡膠產品(諸如隔膜)一起使用，并因此可能需要在治療期間節制性交，以避免妊娠和/或感染性伴侶。需要這樣的治療：其不會被全身吸收，并且也使全身或局部不良作用最小化，并且與諸如避孕套等避孕裝置相容。

一些公認的治療BV的困難是，當前的抗生素治療并非總是區分在正常情況下存在于健康陰道菌群中的細菌和感染性厭氧菌，并且并非所有存在的厭氧菌一定對同一種抗生素敏感。需要這樣的BV治療：其對不希望的細菌的活性具有某種選擇性，并且對正常陰道菌群不具有活性或具有低活性。具體地，需要這樣的治療：其降低有害的革蘭氏陰性細菌的水平，同時不會抑制產生過氧化氫的乳酸桿菌的重建。

另一個困難是，在治療以后，BV經常復發。基于最近的臨床試驗的結果，約2/3的患者遭受BV的多次發作。由于BV在美國的發病率是約30％，這意味著，20％的美國婦女具有復發性BV。此外，使用抗生素的復發治療會導致耐抗生素細菌發生率增加和治療有效性降低。目前沒有被美國食品和藥品管理局批準用于預防BV復發的推薦治療劑。因此，需要用于預防BV復發的治療。

發明內容

本發明至少部分地基于下述發現：樹枝狀高分子殺微生物劑對厭氧性細菌(諸如陰道加德那菌)具有選擇性的抗菌活性，同時對正常陰道乳桿菌屬菌群不具有或具有低抗菌活性。還觀察到，當以40-100mg/天的量以單次劑量施用時，樹枝狀高分子殺微生物劑具有特殊活性。

在第一方面，提供治療或預防個體的BV的方法，所述方法包括：向所述個體施用有效量的大分子，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺(polyamidoamine)樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)(poly(propyleneimine))樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中所述有效量是40-100mg大分子/天。

在一個特定實施方案中，所述有效量是40-60mg/天。在某些實施方案中，通過陰道給藥施用所述大分子。

在本發明的另一個方面，提供減輕或預防個體中的BV的一種或多種癥狀和/或BV的一種或多種診斷標準的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的大分子，所述大分子包含1-5代的聚賴氨酸樹枝狀高分子、聚酰氨基胺樹枝狀高分子、聚(醚羥胺)樹枝狀高分子或聚(亞丙基亞胺)樹枝狀高分子和一個或多個含磺酸的部分，所述部分連接至所述樹枝狀高分子的最外代的一個或多個表面氨基，其中所述一種或多種癥狀和診斷標準選自：

i)????Nugent評分，

ii)???線索細胞，

iii)??胺臭味試驗，

iv)???陰道排出物，

v)????陰道pH，和

vi)???惡臭。

在某些實施方案中，兩種或更多種癥狀和/或診斷標準被減輕。在某些實施方案中，三種或更多種癥狀和/或診斷標準被減輕。