[發明專利]用于預防和治療心臟肥大的方法和組合物

在審

• 申請號: 201180063998.4
• 申請日: 2011-11-02
• 公開（公告）號: CN103429242A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: A.斯托克斯
• 申請（專利權）人: 夏威夷大學
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;李進

優先權要求

根據35?USC?119(e)要求2010年11月3日提交的美國臨時申請系列號61/409,781的優先權，其公開內容通過引用整體并入本文用于所有目的。

美國政府權利

本發明基于國立衛生研究院（National?Institutes?Health）授予的授權號NCRR?U54RR026136、NAIPI?P20RR016467、NIMHD?P20MD006084、NCRR?5P20RR016453在美國政府的支持下完成。美國政府可能具有本發明的某些許可權利。

技術領域

本發明涉及心臟肥大的治療和預防。更具體地，本發明涉及用于通過抑制離子通道TRPV1來預防或治療哺乳動物（包括人類）的心臟肥大、心臟重塑（cardiac?remodeling）、纖維化、高血壓和心力衰竭的方法和組合物。

背景技術

心肌肥大是心臟對長期增加的工作負荷的基本應答，其可以源自諸如高血壓或心臟瓣膜病變等病癥。心肌肥大的進展代表了心力衰竭的發展和隨后的心源性死亡的主要危險因素。

本發明的焦點在于與肥大、細胞凋亡纖維化和心力衰竭做斗爭，聚焦于TRPV1?(瞬時型感受器電位陽離子通道亞家族V成員1)的調節，所述TRPV1是復雜的且重要的感受器/通道。TRPV1通常被歸類為傷害感受器。公開的數據表明，TRPV1的開放可能性由內源性大麻素N-花生四烯?；掖及房刂?，它的內源性配體和調控N-花生四烯酰基乙醇胺水平的通路也會影響TRPV1活化。TRPV1?(瞬時型感受器電位陽離子通道亞家族V成員1)的肥大性調節的病原學不明。關于如何調節TRPV1和TRPV1所存在的幾種細胞和組織類型的身份，僅存在一般性理解。

已經在作為疼痛感受器的周圍感覺神經元中研究了TRPV1；但是，TRPV1在眾多組織和細胞類型中表達，包括心血管系統的那些。TRPV1表達在肥大心臟中被增量調節，并且通道被定位以接收肥大心臟的刺激信號。TRVP1是6個跨膜四聚體非選擇性陽離子通道，通常與參與傷害感受的周圍感覺神經元有關。TRPV1的外源性活化劑包括大于43℃的溫度和辣椒辣素。在內源方面，內源性大麻素、N-花生四烯酰基乙醇胺和N-花生四烯?；?多巴胺（N-arachidonoyl-dopamine）、低pH、以及蛋白激酶C?(PKC)和環AMP依賴性蛋白激酶(PKA)的磷酸化會活化和增強TRPV1。TRPV1活化在周圍感覺神經元中的傷害性參與，已經激勵了TRPV1作為抑制靶標的大量研究。所以，已經制備了許多有效的TRPV1拮抗劑，并證實在炎癥性疼痛和痛覺過敏的控制中是有效的鎮痛藥。

除了周圍感覺神經元以外，TRPV1也存在于其它可應激的和不可應激的組織中，包括心臟和循環系統的那些組織。例如，心肌細胞、心臟血管、血管周圍神經、肺動脈平滑肌細胞、和冠狀動脈內皮細胞、骨骼肌、肥大細胞、和樹突細胞表達TRPV1。

盡管尚未在心臟肥大的背景下研究TRPV1抑制，TRPV1活化已經涉入對抗心肌缺血再灌注損傷的保護。另外，所述通道的內源性配體N-花生四烯?；掖及芬呀浬嫒攵喾N心臟疾病諸如心臟毒性和高血壓。

發明內容

本發明提供了用于治療哺乳動物受試者的心臟肥大的方法，所述方法包括：給所述受試者施用抗肥大有效量的離子通道TRPV1抑制劑。在某些實施方案中，本發明提供了治療方法，其中所述受試者的心臟肥大的癥狀包括心臟重塑、心臟纖維化、細胞凋亡、高血壓或心力衰竭。

本發明另外提供了哺乳動物受試者的心臟肥大的預防性處理方法，所述方法包括：給所述受試者施用抗肥大有效量的離子通道TRPV1抑制劑。

本發明也提供了可用于本發明的方法中的藥物組合物，其包含藥學有效量的離子通道TRPV1抑制劑或這類抑制劑的混合物。

本發明也提供了可用于本發明的方法中的藥物組合物，其包含藥學有效量的離子通道TRPV1抑制劑N-(4-叔丁基-苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-四氫吡嗪-1(2H)-甲酰胺或該抑制劑與其它離子通道TRPV1抑制劑的混合物。

附圖說明

圖1A-1D圖示了通過在實施例1中描述的操作得到的數據的結果。

圖2圖示了通過在實施例2中描述的天狼星紅染色（picosirius?staining）操作得到的數據的結果。