[發明專利]納米微粒組合物及其相關方法

無效

• 申請號: 201180060276.3
• 申請日: 2011-12-14
• 公開（公告）號: CN103237564A
• 公開（公告）日: 2013-08-07
• 發明（設計）人: B.C.貝爾斯;B.A.海;M.T.盧特雷爾;B.I.I.坎達帕利爾
• 申請（專利權）人: 通用電氣公司
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;B82Y5/00;B82Y15/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;林森

背景

本發明一般涉及形成穩定的水性混懸液的納米微粒組合物，特別是基于過渡金屬氧化物的納米微粒組合物。這樣的納米微粒組合物被用于包括診斷顯像的各種應用。

納米微粒，即其直徑以納米適當測量的顆粒，已被考慮用于廣泛種類的最終用途。這些用途中的一些需要相當程度的親水性。然而，在許多情況下，納米微粒所基于的材料可能缺乏這種屬性。例如，對于用作MR和/或X-射線成像的造影劑具有合適的成像性能的納米微粒，通常基于過渡金屬氧化物，其缺乏形成對于此類應用需要的穩定的水性混懸液要求的親水性水平。因此，已經努力改變這樣的納米微粒的表面性質，以與水性介質更加適配，并且從而提高這樣的納米微粒的水性混懸液的穩定性。在一些應用中，也期望納米微粒具有相對單分散性的粒度分布。然而，這樣的表面處理通常導致相對多分散性的粒度分布。

通常，水性混懸液中的納米微粒組合物受到成分納米微粒的聚集和沉淀。表面處理可用于抑制這種聚集和沉淀，并可采取向納米微粒芯物質在稀釋劑中的混懸液加入一種或多種穩定劑物質的形式。這樣的穩定劑物質被認為附著于所懸浮的納米微粒芯物質的表面，并形成介于納米微粒芯物質的至少一部分表面與納米微粒芯物質懸浮于其中的稀釋劑之間的屏障(或殼)。

包含適用于醫學成像應用的納米微粒組合物的制劑通常需要在給予受試者之前進行凈化。所采用的各種凈化技術可降低納米微粒組合物的親水性，并可改變納米微粒組合物的粒度分布。謹慎的醫療實踐和邏輯強烈地建議，含有用作在人受試者體內應用的造影劑的納米微粒組合物的制劑應受到嚴格凈化，并且要求在例如以150?mM氯化鈉溶液存在的等滲水性介質中呈現穩固的懸浮穩定性。

因此，需要具有改善的性能，特別是與增加的親水性、膠態混懸液的穩定性和提高的安全性有關的納米微粒組合物。

簡述

在一個實施方案中，本發明提供包含納米微粒金屬氧化物的納米微粒組合物；和含有至少兩個磷酸根基團(phosphate?groups)的磷酸化多元醇，其中多元醇包含一個或多個選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。在進一步的實施方案中，本發明提供適合于注射到哺乳動物受試者體內的包含這種納米微粒組合物的診斷劑組合物。

在另一個實施方案中，本發明提供包含納米微粒氧化鐵芯的納米微粒組合物；和包含含有至少兩個磷酸根基團的磷酸化多元醇的殼，其中至少兩個磷酸根基團占據磷酸化多元醇中的位置，其相互構成1,2或1,3空間關系，并且多元醇包含選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。在進一步的實施方案中，本發明提供適合于注射到哺乳動物受試者體內的包含這種納米微粒組合物的診斷劑組合物。

在又一個實施方案中，本發明提供包含納米微粒金屬氧化物芯的納米微粒組合物，其中金屬氧化物包含選自鐵、鉭、鋯和鉿的金屬；和包含含有至少兩個磷酸根基團的磷酸化多元醇的殼，其中至少兩個磷酸根基團占據磷酸化多元醇中的位置，其相互構成1,2或1,3空間關系，并且多元醇包含選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。在另一進一步的實施方案中，本發明提供適合于注射到哺乳動物受試者體內的包含這種納米微粒組合物的診斷劑組合物。

在還一個實施方案中，本發明提供用于制備納米微粒組合物的方法，所述方法包括使納米微粒金屬氧化物芯與包含磷酸化多元醇的殼組合物接觸，所述磷酸化多元醇包含至少兩個磷酸根基團和一個或多個選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合。

在仍然另一個實施方案中，本發明提供診斷顯像的方法，所述方法包括：(a)?給予受試者診斷劑組合物，其中所述診斷劑組合物包含納米微粒組合物，所述納米微粒組合物包含選自氧化鐵、氧化錳、氧化鉭、氧化鋯、氧化鉿的納米微粒金屬氧化物，以及上述金屬氧化物中兩種或更多種的組合；和磷酸化多元醇，所述磷酸化多元醇包含至少兩個磷酸根基團和一個或多個選自聚乙烯醚部分、聚丙烯醚部分、聚丁烯醚部分的親水性基團，以及上述親水性部分中兩個或更多個的組合；和藥學上可接受的載體或賦形劑；和(b)?使受試者經受診斷顯像，其中納米微粒組合物起造影劑的作用。

附圖簡述

當參照附圖閱讀以下詳述時，本發明的這些和其它特征、方面和優點將變得更易于被解，其中在整個繪圖中同樣的字符代表同樣的部分，其中：