[發明專利]從碳水化合物制備氨甲基呋喃和烷氧基甲基呋喃衍生物

有效

• 申請號: 201180059789.2
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN103443090A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 斯蒂芬·J·霍沃德;亞歷山德拉·J·桑伯恩
• 申請（專利權）人: 阿徹丹尼爾斯米德蘭德公司
• 主分類號: C07D307/02
• 分類號: C07D307/02
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 武晶晶;楊淑媛

相關申請的交叉引用

本申請要求2010年12月16日提交的美國臨時申請號61/423,684的優先權。

發明背景

化合物5-(羥甲基)糠醛（HMF）是一種重要的中間物質，該物質易從可再生資源，特別是碳水化合物中獲得。

HMF是一種用于形成多種呋喃環衍生物的適合的起始材料，這些呋喃環衍生物是已知的用于多種化學合成的中間體，并且作為通常從石油資源獲得的基于苯的化合物的潛在替代品。由于它的不同的功能性，已建議將HMF用于生產廣泛的產品例如聚合物、溶劑、表面活性劑、藥物、和植物保護劑。作為替代品，人們可以將HMF的衍生物與帶有相應的基于苯的環的化學品或與其它的含有呋喃或四氫呋喃的化合物做比較。因此，HMF和2,5-二取代呋喃和四氫呋喃衍生物在來自可再生農業資源的中間化學品領域中具有很大的潛力。然而，為了與基于石油的衍生物競爭，從常用農業原始材料如糖中制備HMF衍生物必須是經濟的。

對于HMF的擔憂之一是，除了作為一種制備衍生物的來源，它本身作為化學品具有有限的用途。此外，HMF本身很不穩定，并且隨著長時間的儲存傾向于聚合和或氧化。由于HMF本身的不穩定性和有限的應用，研究已經拓寬到包括多種HMF衍生物的合成和純化。特別感興趣的兩種衍生物包括還原的HMF形式，呋喃-2,5-二甲醇（FDM）和2,5-雙-(羥甲基)四氫呋喃（THF-二醇）。

呋喃-2,5-二甲醇（FDM）2,5-二-(羥甲基)四氫呋喃（THF-二醇）

已經成功地在兩個步驟中合成了這些衍生物，這兩個步驟包括果糖脫水形成HMF、隨后純化，并且后續將該純化的HMF氫化（參見US.Pat.No.7,317,116）。然而，研究已顯示HMF，如上述提及的，HMF本身是不穩定并且在某種程度上也是難以分離的。找到一個用于合成FDM、THF-二醇和醚衍生物，并且不需要純化HMF的中間步驟的途徑將是有用的。

感興趣的其它衍生物包括HMF仲胺和叔胺。這類化合物是有用的，比如，作為一種用于藥物如雷尼替丁或善胃得（Zantac）^TM的一個結構基元，這種藥是一種很著名的抗潰瘍藥。制備雷尼替丁的傳統合成路徑是根據下面所述的反應系列：

在這個反應序列的第四個化合物是該HMF衍生物5'-[(二甲氨基)甲基]糠醇，5'-[(二甲氨基)甲基]糠醇通常通過2-羥甲基呋喃與二甲胺和甲醛反應制備，如在上面第一行所顯示的。這個方法需要3個步驟以獲得HMF胺衍生物，并且使用兩種危險化學品，二甲胺和甲醛。二甲胺被列為對生態和人類健康最最危險的化合物（最壞的10%）之一。在由國家職業安全與健康研究所推薦的在一個8小時工作班次中平均0.75ppm的大氣暴露極限下，甲醛也會造成健康風險。國家職業安全與健康研究所當前設定該短期暴露極限為0.1ppm持續15分鐘。用于大規模生產的、不將人類和環境暴露給這些有毒的化學品的方法是所希望的。

可以從HMF獲得的其它的呋喃類仲胺和叔胺化合物對其它的應用如樹脂、表面活性劑、和抗微生物劑是有用的。因此，在本領域有一種對高效的和有成本效益的方法的需求以從廉價的和危險較小的起始材料制備FDM、HMF醚和呋喃類烷氨基衍生物。

發明概述

該HMF胺衍生物，5-[(二甲氨基)甲基]-糠醇，已經在單步反應中從己糖成功合成，該單步反應使用一種酸性催化劑和氫化催化劑在H2和一種極性非質子溶劑存在下的同時組合。在此舉例說明的非質子溶劑是二甲基甲酰胺，然而也可以使用其它的非質子溶劑。這兩種催化劑可以是一種均相的無機酸催化劑和多種非均相的氫化催化劑，兩種分離的非均相的催化劑，一種提供酸性的功能性并且另外一種提供氫化功能性，或者最有利地，使用一種雙功能的催化劑，該雙功能催化劑含有用于氫化的一種金屬如Pt、Pd、和/或Ni，和一種用于酸性催化脫水的酸性功能性二者。進行這個反應的溫度在大約90°C與120°C之間，并且該壓力是大約200-600psi。

在一個類似的體系中，HMF的二醚衍生物也可以使用類似的反應制備，其中使用一種C₁-C₄醇作為代替該極性非質子溶劑的溶劑。這些反應可以使用上面描述的同一類型的同時催化劑體系進行，但是在平常的大氣壓下在大約100°C-190°C的溫度，或在一種密封的、沒有添加H₂的容器中進行。