[發明專利]組蛋白脫乙酰酶抑制劑藥物配方

有效

• 申請號: 201180059246.0
• 申請日: 2011-10-13
• 公開（公告）號: CN103347498A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發明（設計）人: T·W·查普爾;K·A·約翰遜
• 申請（專利權）人: 沙普藥品公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/165;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/14;A61K47/38;A61P35/00;A61P17/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

相關申請

本申請要求于2010年10月13日提交的美國臨時申請號61/392,855的權益。通過引用將以上一項或多項申請的全部傳授內容結合在此。

發明背景

通過賴氨酸殘基的乙酰化和脫乙酰作用實現的蛋白質的翻譯后修飾在調節細胞功能中具有關鍵作用，使組蛋白脫乙酰化酶成為一種引人注目的生物靶標，尤其對于于癌癥的治療。例如，WO2007/095584描述了小分子抑制劑或具有對酯酶敏感的酯鍵的組蛋白去乙酰化酶。該酯酶敏感的鍵的存在提供了一種抑制劑，該抑制劑能夠達到高局部濃度并且降低系統毒性。

包括不穩定的共價鍵的一些小分子在水溶劑中可能是不穩定的。例如，一種酯酶敏感的鍵的存在可能對一種合適的制劑的制備構成困難。這樣，當該抑制劑具有易變的共價鍵時，對穩定的組蛋白脫乙酰酶抑制劑的藥物組合物存在一種需求，如描述于WO2007/095584中的那些。

發明概述

本發明涉及包含一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑的藥物組合物、利用這種藥物組合物的方法以及適合于制備這種藥物組合物的試劑盒。

在一個實施例中，本發明是一種藥物組合物，該藥物組合物包括一個治療有效量的由以下的結構式表示的一種活性藥物成分(API)化合物

至少一種酸化劑；以及包括至少一種藥學上可接受的非水溶劑的一種載體基。在結構式(I)中，n是從0到15的一個整數，R₁和R₂各自獨立的是氫、鹵素、一個脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基；-OR_A；-C(O)R_A；-C(O)N(R_A)₂；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHR_A；-NR_AC(O)R_A；或-C(R_A)₃；并且其中R_A每次出現時獨立的是一個氫、脂肪族基、雜脂肪族基、一個酰基部分(moiety)、一個芳基部分、一個雜芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、雜芳氧基或雜芳硫基部分。

在另一個實施例中，本發明是一種藥物組合物。該藥物組合物包括至少按重量計0.01％的由以下結構式表示的一種活性藥物成分(API)化合物

至少一種酸化劑；以及至少一種藥學上可接受的非水溶劑。優選地，n為6，R₂是氫并且R₁是-C(O)OR_A，R_A是一個C₁-C₁₂烷基；該至少一種藥學上可接受的非水溶劑是乙醇和丙二醇的一種混合物；該至少一種酸化劑選自檸檬酸和磷酸中的一種或多種，并且該藥物組合物的測量的pH值為大約3到大約5，在本實施例的一個特定的方面，該藥物組合物進一步任選地包括以下的一種或多種：至少一種選自甘油和己二醇的濕潤劑；至少一種選自己二酸二異丙酯和油醇的柔潤劑；至少一種選自乙醇、丙二醇或油醇的滲透增強劑；一種羥丙纖維素膠凝劑；以及一種作為抗氧化劑的丁羥甲苯。

在另一個實施例中，本發明是一種用于治療對失調治療有需要的受試者內的失調的方法。該方法包括向該受試者經皮膚給予一個治療有效量的一種藥物組合物，其中該失調選自一種增殖性失調、免疫失調和皮膚病。以上描述了對實施本發明的方法有用的藥物組合物。

在另一個實施例中，本發明是一種試劑盒。該試劑盒包括一個第一容器，該第一容器包括一種由以下結構式表示的活性藥物成分(API)化合物

以及

一個第二容器，該第二容器包括至少一種藥學上可接受的非水溶劑的一種載體基。在以下定義了結構式(I)中的變量的值以及優選值。

本發明的藥物配方出乎意料地將有效API遞送與在室溫下延長的保存期限結合起來。一種載體基(包括一種酸化了的非水溶劑)通過延緩API的降解而有助于保存期限的延長，例如通過API分子的易變共價鍵的分裂(例如，通過水解或溶劑分解)。

附圖簡要說明