[發明專利]化合物及其用途

有效

• 申請號: 201180056747.3
• 申請日: 2011-11-25
• 公開（公告）號: CN103347515B
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發明（設計）人: 森提庫瑪·烏代雅帕拉雅帕拉尼薩米;曼尼什·保羅塞提亞希拉;施瑞達·那拉亞南;古帕蘭·巴拉蘇布拉曼尼安;阿拉文·阿普;森提那坦·曼尼坎;哈里哈藍·佩里亞薩米
• 申請（專利權）人: 阿萊克拉治療有限公司
• 主分類號: A61K31/34
• 分類號: A61K31/34;C07D507/00;A61P31/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司11240
• 代理人: 余剛,張英

技術領域

本發明所述的是β-內酰胺化合物作為β-內酰胺酶抑制劑的用途，其類似物、衍生物、互變異構形式、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、藥學上可接受的鹽、酯、前藥及其代謝物用于與合適的抗生素組合治療細菌感染的用途。本發明描述了用于治療細菌感染的這些化合物的藥物組合物。本文所描述的化合物用作檢測β-內酰胺酶的診斷試劑。

背景技術

β-內酰胺類抗生素，即青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類，單環β-內酰胺類是經常使用的抗生素。已知由微生物產生的β-內酰胺酶水解β-內酰胺環，從而使抗菌活性失活。為了抑制β-內酰胺酶，將β-內酰胺酶抑制劑與抗生素聯合給藥。這些抑制劑與β-內酰胺酶結合后比單獨β-內酰胺抗生素能發揮更大的作用。這種組合幫助抗生素發揮其抗菌效果，而其抗菌效果不會因β-內酰胺酶而下降。幾種抗生素/β-內酰胺酶抑制劑的組合在市場上已存在，例如，氨芐西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉維酸，替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他佐巴坦等。這些β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑組合抗生素用于在社區和在醫院環境中治療產β-內酰胺酶的細菌引起的感染-但除了碳青霉烯酶和抑制劑抗性的β-內酰胺酶。

抗菌藥物，尤其是β-內酰胺抗生素的廣泛使用帶來的日益增長的問題是在抗生素耐藥性方面的發展。抗生素耐藥性的一個重要誘因在于β-內酰胺酶(例如，碳青霉烯酶，頭孢菌素酶，青霉素酶，ESBL，抑制劑抗性的β-內酰胺酶，等)。在許多已知的β-內酰胺酶中，碳青霉烯酶(例如，KPC，Sme，NMC-A，IMI等)是最近發現的，它們可水解所有類別的β-內酰胺抗生素(Drawz,S.M.和Bonomo,R.A.Clin.Microbiol.Rev.2010,23(1),160-201)。已知這些酶有多藥耐受性(MDR)的作用。考慮到開發有效抵抗不斷變化的β-內酰胺酶的β-內酰胺酶抑制劑(BLI)方面的迫切需要，我們的研究工作致力于鑒定潛在的由式(I)的化合物得到的BLI。

為解決對于特定檢測β-內酰胺酶的合適診斷方法的需要，使用式(I)化合物確定診斷方法。

已知許多β-內酰胺酶抑制劑在文獻中公開，而式(A)的化合物公開于US4，562,073中，

其中R¹為氫或三烷基甲硅烷基；R²為氫、三烷基甲硅烷基或COOR_2'，其中R_2'為氫，C_1-18烷基，C_2-7烷氧基甲基，C_3-8烷基羰基氧甲基，C_4-9烷基羰基氧乙基、(C_5-7環烷基)羰基氧甲基，C_9-14苯甲基羰基氧甲基，C_3-8烷氧基羰基甲基，C_4-9烷氧基羰基乙基，酞基，2(5H)-呋喃酮-4-基，γ-丁內酯-4-基，被1至3個鹵素原子取代的鹵代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或硝基取代的或未取代的苯甲基，二苯甲基，四氫吡喃基，二甲基氨基乙基，二甲基氯硅烷基，三氯甲硅基，(5-取代的C_1-6烷基或苯基或未取代的-2-氧代-1,3-二氧環戊烷（dioxoden）-4-基)甲基，C_8-13苯甲酰基氧烷基或用于形成藥學上可接受的鹽的集團;且R³與以上R_2'有相同的含義。

我們的專利，US7，687，488B2(印度同族IN1217CHE2006)公開了式(B)化合物。這些化合物被證明能夠增強抗生素的活性。

式中，A=C或N；Het為三至七元雜環；R¹代表羧酸根陰離子或-COOR⁴，其中R⁴代表氫，羧酸保護基團或藥學上可接受的鹽；R²和R³可以為相同或不同的，并各自獨立地表示氫，鹵素，氨基，保護的氨基或任選被取代的烷基，烯基，炔基等，R表示取代或未取代的烷基，烯基，芳基，芳烷基，環烷基，氧代基，雜環基，雜環烷基。

人們對于β-內酰胺酶抑制劑有廣泛的需求，因為它們能抑制β-內酰胺酶等酶，特別是產碳青霉烯酶多藥抗性細菌。此外，對于抗生素，特別是β-內酰胺類抗生素和克服了細菌耐藥性的和β-內酰胺酶抑制劑的組合的需求仍未被滿足。

發明目的