[發明專利]免疫原性肽在預防和/或治療疾病中的應用

有效

• 申請號: 201180056725.7
• 申請日: 2011-11-24
• 公開（公告）號: CN103261218B
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: J-M·圣萊美
• 申請（專利權）人: IMNATE責任有限公司
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

本發明描述含有被CD4+自然殺傷T(NKT)細胞識別的表位以增加活性的新型肽，所述新型肽用于感染性疾病、自體免疫性疾病、針對給予同種異體因子的免疫反應、變應性疾病、腫瘤治療、預防移植排斥以及預防針對基因治療或基因疫苗接種所用病毒蛋白的免疫。

技術領域

本發明涉及免疫原性肽及其在治療感染性疾病、自體免疫性疾病、對同種異體因子、變應性疾病、腫瘤、移植排斥的免疫應答和針對基因治療或基因疫苗接種所用病毒載體的免疫應答中的應用。

背景技術

哺乳動物中許多疾病的治療受限于特異性藥物的缺乏。

感染在胞內病原體感染中持續，因為識別和消除受感染細胞的免疫應答不全。許多病原體減少受所述病原體入侵的細胞中的分子(例如I型主要組織相容性復合物(I型MHC))表面表達，從而降低免疫系統引起溶細胞性免疫應答的能力，所述溶細胞性免疫應答在CD8+譜系的T淋巴細胞識別并由呈遞抗原源性表位的I型MHC激活時引起。非常需要通過替代策略使溶細胞性的淋巴細胞能夠消除受病原體入侵的細胞。所述策略已被提出(EP 2059 256)，其中，使用源自細胞內病原體并且偶聯硫醇-氧化還原酶基序的II型限制性表位來引起誘導呈遞關聯表位的抗原呈遞細胞(APC)凋亡的溶細胞性CD4+T細胞。然而，溶細胞性T細胞的替代亞組的招募與激活會呈現不同的可能性以增加對受胞內病原體感染的細胞的清除。

在自體免疫性疾病中，比如在針對給予同種異體因子的免疫應答以及在變應性疾病中，消除呈遞源自自體抗原、同種異體因子或變應原的肽的細胞是有利的，從而阻止任何不需的免疫應答及因而的與所述不需要免疫應答相關聯的疾病。在該情況下，來自自體抗原、同種異體因子或變應原的表位主要由II型MHC以及所述表位和II型決定簇激活的CD4+譜系T淋巴細胞之間形成的復合物呈遞。這導致B淋巴細胞的激活和針對所述自體抗原、同種異體因子或變應原的抗體生成。引起通過細胞裂解消除APC的方法會阻止CD4+T細胞的激活并因而阻止抗體生成。所述策略已在專利申請WO 2008/017517A1中提出并描述，其中，分別使用連接硫醇-氧化還原酶基序的自體抗原或變應原或同種異體因子的II型限制性表位。通過暴露于偶聯所述基序的II型限制性表位所引起的溶細胞性II型限制性CD4+T細胞誘導呈遞關聯表位的APC凋亡。然而，替代的溶細胞性T細胞的招募和激活會呈現有價值的選擇性策略。

在腫瘤的情況中，細胞通過下調I型和II型MHC決定簇的表面表達來逃逸消除。因此，引起對腫瘤抗原特異的溶細胞性T細胞的任何策略將代表用于腫瘤治療的更理想策略。WO 2009/101205指導使用由腫瘤來源抗原的II型限制性呈遞激活的溶細胞性T細胞來消除腫瘤。然而，該方法受限于腫瘤對MHC II型決定簇的弱表達。

在移植排斥中，慢性排斥過程由所述移植物脫落的抗原的間接呈遞驅動，并由受體抗原呈遞細胞向他/她自身的T淋巴細胞呈遞。所述間接呈遞通過呈遞移植物來源的表位(I型和II型表位)而發生。由I型MHC的移植物抗原呈遞激活的CD8譜系T淋巴細胞向所述移植物遷移，其中，它們通過識別其直接位于移植細胞上的關聯表位來介導排斥。然而，CD8細胞的激活需要由間接呈遞移植物來源抗原通過II型MHC決定簇激活的CD4細胞的協助。WO2009/100505指導使用源自移植物并偶聯硫醇-氫化還原酶基序的II型限制性T細胞表位能通過參與間接呈遞的APC凋亡而消除。然而，很需要能生成另一亞組溶細胞性T細胞的選擇性策略。

類似地，新型治療方法例如基因治療和基因疫苗接種嚴重受限于宿主對用于轉基因或疫苗接種的病毒載體的免疫應答。在這兩種情況中，源自病毒載體的抗原由用所述載體轉導的細胞脫落，并由宿主APC向宿主淋巴細胞呈遞(稱為間接抗原呈遞)。應注意，許多病毒載體不僅激活適應性免疫應答，引起特異性抗體生成和特異性T細胞激活，所述病毒載體還激活先天免疫系統。先天免疫的激活用作適應性應答的佐劑。WO 2009/101204指導，源自病毒載體并偶聯硫醇-氧化還原酶基序的II型限制性表位能引起溶細胞性II型限制性CD4 T細胞的激活。然而，非常需要抑制激活先天免疫系統的替代策略。