[發明專利]鈣敏感受體激活化合物

無效

• 申請號: 201180056598.0
• 申請日: 2011-11-21
• 公開（公告）號: CN103270018A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: P·韋德索;L·K·A·布萊爾
• 申請（專利權）人: 利奧制藥有限公司
• 主分類號: C07C217/74
• 分類號: C07C217/74;C07C235/10;C07C237/22;C07C311/46;C07C59/90;C07C69/734;C07D211/58;C07D295/185;C07D295/194;A61K31/4965;A61K31/4409;A61K31/18;A
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 隋曉平;黃革生

技術領域

本發明涉及新的鈣敏感受體激活化合物、所述化合物在治療中的用途、包含所述化合物的藥用組合物、采用所述化合物治療疾病的方法以及所述化合物在生產藥物中的用途。

背景技術

鈣敏感受體(CaSR)為G-蛋白偶聯受體(GPCR)，它通過激活磷脂酶C發送信號，提高肌醇1,4,5-三磷酸酯和胞漿鈣離子的水平。CaSR屬于GPCR超家族的亞族，它也包括谷氨酸鹽、γ－氨基丁酸(GABA)、信息素和增味劑的受體，它們均具有非常大的細胞外域。該域高度攜有負電荷，能夠與鈣以及其它攜有正電荷的分子結合。在甲狀旁腺中發現有CaSR，同時在腦、腸、垂體、甲狀腺、骨組織和腎臟中也已經被鑒定出來[Brown,E.M.鈣敏感受體。代謝性骨疾病和礦物質代謝疾病，第五版(Calcium-Sensing?Receptor.Primer?of?the?Metabolic?Bone?Diseases?and?Disorders?of?Mineral?Metabolism?Fifth?Edition)，2003,American?Society?for?Bone?and?Mineral?Research,第17章,第111頁;Drueke,T.E.Nephrol?Dial?Transplant(2004)19,v20－v26]。

鈣敏感受體(CaSR)能夠感知細胞外鈣濃度的變化并啟動該細胞的功能反應，從而調節甲狀旁腺素(PTH)的分泌。PTH的分泌通過對各種細胞(例如骨和腎細胞)的作用而增加了細胞外鈣的濃度，細胞外鈣濃度通過對甲狀旁腺細胞的作用反過來又抑制了PTH的分泌。鈣濃度和PTH水平之間的相互關系是維持鈣體內平衡的基本機制。

模擬鈣活性(calcimimetic?activity)響應于產生或誘導生物學反應的能力，所述生物學反應可以通過細胞外鈣離子(Ca²⁺)_e和細胞外鎂離子(Mg²⁺)_e濃度的變化而觀察到。

(Ca²⁺)_e和(Mg²⁺)_e離子通過其對鈣體內平衡的調節而在體內起到重要作用，機體多種重要機能都有賴于鈣體內平衡。因此，低鈣血癥和高鈣血癥(即其中(Ca²⁺)_e離子低于或高于平均閾值的疾病)對多種身體機能具有重要作用，例如心臟功能、腎功能或腸功能。它們對中樞神經系統也有極大的影響(Chattopadhyay等，Endocr.Review,第17卷,4,第289－307頁(1996))。

已經證明，Ca²⁺和Mg²⁺離子以及Ba²⁺離子在毫克分子濃度范圍內就能夠刺激CaSRs。CaSRs的激活在腦中能夠被β-淀粉樣肽誘導，該肽與神經退行性疾病例如阿爾茨海默病有關(Ye等,J.Neurosci.,47,547－554,Res.1997)。

CaSR活性的失調與生物學疾病有關，例如原發性和繼發性甲狀旁腺機能亢進、骨質疏松癥、心血管病、胃腸病、內分泌疾病和神經退行性疾病，或者其中(Ca²⁺)_e離子濃度異常高的某些癌癥。

原發性甲狀旁腺機能亢進(原發性HPT)特征在于PTH和血清鈣的水平升高，它通常是由于甲狀旁腺瘤導致的。它可以導致骨痛和過度骨吸收。

繼發性甲狀旁腺機能亢進(繼發性HPT)通常在腎功能降低的患者中發生，其特征在于PTH水平的升高。內在原因很復雜，但是維生素D轉化為骨化三醇的能力下降以及磷水平的升高在繼發性HPT的發展中起到了重要的作用。如果不加治療，繼發性HPT的臨床表現包括骨和關節的疼痛以及肢體畸形[Harrington,P.E.和Fotsch,C.鈣敏感受體激活劑：擬鈣劑(Calcium?Sensing?Receptor?Activators:Calcimimetics).Current?Medicinal?Chemistry,2007,14,3027－3034]。