[發明專利]雙硫侖制劑及用途

有效

• 申請號: 201180054964.9
• 申請日: 2011-12-08
• 公開（公告）號: CN103221040A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 吳春福;唐星;楊靜玉;王立輝;王芳;張宇
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K31/145
• 分類號: A61K31/145;A61K9/127;A61K9/51;A61P35/00
• 代理公司: 北京市漢信律師事務所 11373
• 代理人: 王文生

本發明涉及一種新型的雙硫侖或其衍生物的制劑和用途，特別用于癌癥的治療。

雙硫侖用于戒酒的治療超過50年。雙硫侖對乙醇敏感，病人在治療期間即使攝取很少量的乙醇，也會產生不適的反應。雙硫侖阻斷了乙醇在乙醛階段的氧化。攝入雙硫侖后，人體血液中乙醛的濃度比飲用等量乙醇但未服用雙硫侖的受試者乙醛的濃度高5至10倍。乙醛在血液中的蓄積會產生極度不適癥狀，稱為雙硫侖-乙醇樣反應，其程度與攝入的雙硫侖和乙醇的量均成正比，這種反應會一直持續到乙醇被完全代謝。雙硫侖即使與很少量的乙醇同服，也會產生面部潮紅、頭頸部血管劇烈搏動、搏動性頭痛、呼吸困難、惡心、嘔吐、出汗、口干、胸痛、心悸、過度換氣、心動過速、低血壓、暈厥、躁動不安、乏力、眩暈、視力模糊和恍惚等癥狀。

體外實驗證明，雙硫侖對多種癌癥細胞都具有高度的細胞毒性(WangW?et?al(2003)Int?J?Cancer104(4)：504-11；Cen?De?et?al(2004)J?Med?Chem47(27)：6914-2)。雙硫侖對腫瘤細胞的細胞毒性作用有效濃度處于納摩爾水平，比許多臨床使用的抗癌藥物更加顯著有效。盡管體外實驗結果很令人振奮，但是鮮有研究報道了雙硫侖在動物實驗中的抗癌活性(Iljin?K?et?al?Clin?Cancer?Res2009；15(19)：6070-8；Brar?S?Setal?Mol?Cancer?Ther2004；3(9)：1049-60；Chen?D?et?al?Cancer?Res2006；66(21)：10425-33)。此外，此類研究表明在給予小鼠極高劑量雙硫侖后方能有效，這種劑量對癌癥患者是不可耐受的。目前有幾項已經完成或正在進行的使用雙硫侖治療癌癥的臨床試驗(Verma?S?et?al.Am?J?Clin?Oncol1990；13(2)：119-24)，但尚未取得有積極成果的報道。由體外、體內和臨床數據之間的差異得出結論：雙硫侖不適合用于人類癌癥的治療。

因此，截至目前，雙硫侖未作為抗癌藥物用于人體，這是因為雙硫侖在癌癥治療方面的潛在臨床應用受到現有雙硫侖口服制劑的制約。口服給藥后，雙硫侖在胃酸中極不穩定，并且大部分口服的雙硫侖快速降解成二硫化碳(CS₂)和二乙胺(DEA)(Johansson?B.AActa?Psychiatr?Scand?Suppl1992；369：15-26)。吸收的雙硫侖在肝臟富集并被血液中紅細胞中谷胱甘肽還原酶系統迅速降解(半衰期：4分鐘)。因此，口服劑量為500mg的雙硫侖，其血藥濃度低于檢測限。這并不影響其抗酒精濫用的作用，因為口服的雙硫侖迅速聚集于肝臟，抑制ALDH。雙硫侖在血液中迅速降解對雙硫侖的臨床應用提出了嚴峻的挑戰，同時解釋了臨床試驗未得到理想結果的原因(http://www.clinicaltrials.gov/)。體外細胞毒性實驗和患者抗癌療效的差異表明雙硫侖經由胃腸道系統、肝首過效應和血液途徑快速降解，阻止了治療量的藥物到達癌癥部位，因此成為臨床使用雙硫侖進行癌癥治療的主要限制因素。

根據本發明的第一個方面，提供了由雙硫侖或其衍生物以及能夠延長雙硫侖或其衍生物體內半衰期的組分組成的雙硫侖制劑。

雙硫侖化學結構式：

雙硫侖的其中一個衍生物可能是二乙基二硫代氨基甲酸或二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDC)或其代謝物，或是雙硫侖的代謝物。更恰當地說，衍生物不包括銅。

在給藥間隔大于兩個小時情況下，下次給藥前，雙硫侖或其衍生物的活性最好至少維持在50％以上。

優選的雙硫侖或相關衍生物的體內半衰期是增加到至少30分鐘，最好至少1小時，2小時以上更好，甚至是2.5小時以上。優選的體內半衰期是指給予的雙硫侖或其衍生物降解一半所用的時間。

更恰當地說，雙硫侖或其衍生物的降解產物，不具有顯著的抗腫瘤活性。體內半衰期可以通過測定不同時間點血漿中活性物質的濃度來計算。

可通過將雙硫侖及其衍生物包封，實現延長雙硫侖及其衍生物的半衰期的目的。

這種能夠延長雙硫侖或相關衍生物的半衰期的組成可以是脂質體，或者說用脂質體將雙硫侖及其衍生物包封。更具體地說，本發明涉及一種雙硫侖制劑，將雙硫侖及其衍生物包裹在脂質體中。優選制劑是制備雙硫侖脂質體。

脂質體是人工制備的囊泡，外層為磷脂雙分子層，可以將雙硫侖或其衍生物包裹其中。

本發明制備的脂質體直徑范圍是100～300nm，優選粒徑是175nm±60nm左右。

脂質體具有兩親性，而實現延長雙硫侖半衰期的是親水外殼。