[發(fā)明專利]可用于抑制CHK1的化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201180053779.8
• 申請(qǐng)日: 2011-11-01
• 公開（公告）號(hào): CN103180311A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S.約瑟夫;S.薩馬達(dá)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;A61K31/4995;A61P35/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉健;萬雪松

本發(fā)明涉及抑制Chk1并可用于治療以脫氧核糖核酸(DNA)復(fù)制、染色體分離和/或細(xì)胞分裂中的缺陷為特征的癌癥的氨基吡唑化合物或其可藥用鹽。

Chk1是在DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中位于Atm和/或Atr下游的蛋白激酶。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，Chk1響應(yīng)造成DNA損傷的因素(agents)（包括電離輻射（IR）、紫外（UV）光和羥基脲）磷酸化?；罨溉閯?dòng)物細(xì)胞中的Chk1的這種磷酸化依賴于Atr。Chk1在Atr依賴性DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)中發(fā)揮作用，以致停滯在S期和G2M。Chk1使Cdc25A（正常地使細(xì)胞周期蛋白E/Cdk2脫磷酸化的雙特異性磷酸酶）磷酸化和失活，以致通過S-期的進(jìn)程停止。Chk1還使Cdc25C（使細(xì)胞周期蛋白B/Cdc2（也稱作Cdk1）脫磷酸化的雙特異性磷酸酶）磷酸化和失活，以致細(xì)胞周期進(jìn)程停滯在G2與有絲分裂的邊界（Furnari等,?Science,?277:1495-7,?1997）。在這兩種情況下，Cdk活性的調(diào)節(jié)都誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯以阻礙細(xì)胞在DNA損傷或未復(fù)制的DNA存在下進(jìn)入有絲分裂。

已經(jīng)報(bào)道了Chk1的各種抑制劑。此外，WO?2005/121121公開了聲稱是葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)劑的某些氨基吡唑化合物。

但是，仍然需要作為細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的有力抑制劑的Chk1抑制劑，其可有效充當(dāng)DNA損傷劑的增效劑。本發(fā)明提供作為Chk1的有力抑制劑的化合物，其有益于癌癥治療。該化合物在組織培養(yǎng)物中和在體內(nèi)有力地消除用DNA損傷劑治療誘導(dǎo)的Chk1介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯。另外，本發(fā)明的化合物提供Chk2的抑制，這可能有益于癌癥治療。此外，本發(fā)明的化合物通過依賴于Chk1抑制的機(jī)制抑制癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖。這樣的新型化合物可解決對(duì)癌癥的安全有效治療的需求。

本發(fā)明提供化合物(R)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽。優(yōu)選實(shí)施方案是(R)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺、(R)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺甲磺酸鹽、(R)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺乙酸鹽、(R)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺半草酸鹽和(R)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺半琥珀酸鹽。

作為具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供化合物(R)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺。

本發(fā)明提供(R)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺的甲磺酸鹽、乙酸鹽、半草酸鹽和半琥珀酸鹽。

另一實(shí)施方案是(R)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺的水合物。

本發(fā)明提供結(jié)晶形式的(R)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺水合物。

本發(fā)明還提供以具有位于5.17的在2θ?±?0.2的峰以及一個(gè)或多個(gè)選自15.73、17.71和20.12的峰的X-射線粉末衍射圖為特征的結(jié)晶形式的(R)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺水合物。

本發(fā)明提供包含(R)-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-[6-(哌啶-3-基氧基)-吡嗪-2-基]-胺或其可藥用鹽和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。