[發明專利]3-(6-氨基-吡啶-3基)-2-丙烯酸衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 201180053615.5
• 申請日: 2011-11-08
• 公開（公告）號: CN103201269A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: C.貝姆;S.克萊因;B.納皮爾斯基;C.佐默
• 申請（專利權）人: 賽諾菲
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64;C07D233/84
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌;李炳愛

本發明涉及式I化合物的制備方法和其中使用的新的中間體化合物，所述式I化合物可用于制備抑制酶TAFIa?(活化的凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制物(activated?thrombin-activatable?fibrinolysis?inhibitor))的化合物。

例如通過凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制物酶原(TAFI)的凝血酶活化作用產生酶TAFIa。酶TAFI還稱為血漿羧肽酶原B、羧肽酶原U或羧肽酶原R，并且為類似于羧肽酶B的酶原(L.?Bajzar,?Arterioscler.?Thromb.?Vasc.?Biol.?2000,?2511?–?2518頁)。

在血塊形成期間，凝血酶作為凝血級聯的最終產物而產生，并誘發可溶的血漿纖維蛋白原轉變成不溶的纖維蛋白基質。同時，凝血酶激活內源的纖維蛋白溶解抑制物TAFI。因此，在血栓形成和溶解期間，通過凝血酶的作用從酶原TAFI中產生活化的TAFI?(TAFIa)；與凝血酶復合的血栓調節蛋白增加該作用約1250倍。TAFIa切割纖維蛋白片段的羧基末端的堿性氨基酸。作為纖溶酶原結合位點的羧基末端賴氨酸的缺失隨后導致纖維蛋白溶解的抑制。TAFIa的有效抑制物阻止這些對纖溶酶原高親和力的賴氨酸結合位點的缺失，并且以這樣的方式通過纖溶酶來協助內源的纖維蛋白溶解：TAFIa抑制物有促纖維蛋白溶解的作用。

為了維持血液中的止血作用，已形成導致血液凝固和血塊破裂的機制；這些機制為處于平衡狀態。如果被打破的平衡促成凝血，則產生大量的纖維蛋白，因此血栓形成的病理過程可在人類中引起嚴重的病理狀態。

與過多的凝血會導致由血栓形成引起的嚴重的病理狀態類似，通過干擾必需的止血栓子的形成，抗凝血治療要承擔不必要的出血風險。對TAFIa的抑制作用增加內源性纖維蛋白溶解——沒有影響凝血和血小板聚集——即，被打破的平衡轉移為有助于纖維蛋白溶解。因此，有可能阻止臨床有關的血栓的形成及增加在先存在的血液凝塊的溶解。另一方面，止血栓子的形成沒有被削弱，因此可能不會預期到出血性素質(Bouma等,?J.?Thrombosis?and?Haemostasis,?1,?2003,?1566?–?1574頁)。

已在國際申請WO03/013526和WO2005/105781中描述了TAFIa的抑制物。Ning?Xi等,?Tetrahedron?Letters,?Vol.?46,?No.?43,?2005,?7315-7319頁描述了自α-氨基酸的N取代咪唑的區域專一性合成(region-specific?synthesis)。

現有技術中用于制備式I化合物的合成路線有后期引入R1基團的合成策略。如流程1所示，由于該策略在合成結束時允許有高度的多樣性，因此其非常有利于闡明結構-活性之間的關系。所述合成路線很長(7-8步)并且從昂貴的咪唑乙酸1開始到化合物6或7。該策略需要使用保護和脫保護順序，因此嚴重地限制了合成效率。

現在已發現通過短且高效的合成路線能避免提到的缺點，該路線也無需昂貴且不便的純化步驟例如柱色譜法。

通過使用N1取代的咪唑乙酸衍生物作為合成路線的起始化合物可實現該目標，該合成路線以很少的化學反應步驟、良好的產率和高純度來制備式I化合物。

因此，本發明涉及獲得式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構形式和/或這些形式以任何比率的混合物的方法

，

其中A2為氨基吡啶基，其中氨基吡啶基是未被取代的或被鹵素或甲基一次、兩次或三次彼此獨立地取代，

Y為-(C3-C8)-環烷基，其中所述環烷基是未被取代的或被R1一次、兩次或三次彼此獨立地取代，

其中R1為

a)苯基，其中所述苯基是未被取代的或被-(C1-C4)烷基一次、兩次或三次彼此獨立地取代，

b)鹵素，

c)?-(C1-C4)-烷基，

d)?-(C3-C6)-環烷基，

e)?-CF3，

f)?-O-CF3，

g)三唑基或

h)吡啶基，

R15為氨基保護基團和

Z為

1)?-(C1-C6)-烷基，

2)?-(C1-C6)-烷基-OH，

3)?-(C1-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環烷基，

4)?-CH2-苯基，其中所述苯基是未被取代的或被NO2或甲氧基一次或兩次取代，

5)?-CH2-CH=CH2或