[發明專利]用于治療青光眼和高眼壓癥的腺苷A1激動劑

有效

• 申請號: 201180052857.2
• 申請日: 2011-08-29
• 公開（公告）號: CN103249400A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: J.克拉爾;G.馮德根費爾德;H-G.萊興;B.阿爾布雷希特-屈佩爾;A.克諾爾;P.桑德納;D.梅博姆
• 申請（專利權）人: 拜耳知識產權有限責任公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/4427;A61K31/4439;A61P27/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 趙蘇林;林森

本發明涉及用于治療和/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓癥和/或其組合的方法的選擇性腺苷A1激動劑，特別是式(I)的二氰基吡啶以及它們用于制備治療和/或預防青光眼、正常眼壓性青光眼、高眼壓癥和/或其組合的藥物的用途。

發明背景

青光眼是包括由于對視神經不可逆性損傷而成為永久喪失視覺功能的主要原因的一組使眼睛衰弱的疾病的變性疾病。青光眼還是指特征在于并由視神經頭損傷、眼組織變性和/或高眼內壓引起的眼睛疾病。有幾種功能或形態上不同類型的青光眼，其通常伴隨高眼內壓(IOP)。

認為增加的IOP與疾病的病理學發展有因果關系。在患有高眼壓癥的患者中，眼內壓升高但不發生視覺功能的明顯喪失。認為這些患者處于與青光眼有關的視力喪失的潛在發展的高風險中。一些顯示青光眼性視野喪失的患者具有正常至低的眼內壓。這些所謂的正常壓力或低壓青光眼患者還能從降低眼內壓的試劑中受益。通常，能使用在早期檢測到青光眼或高眼壓癥時降低高眼內壓的藥物減輕與青光眼和高眼壓癥有關的視覺功能喪失和逐步惡化。

青光眼-根據其病因-還是指原發性或繼發性青光眼。成人中的原發性青光眼(先天性青光眼)可為開角型或急性或慢性閉角型。

原發性青光眼特征在于由眼房水外流阻塞產生的眼內壓升高。在慢性開角型青光眼(POAG)中，眼前房及其解剖結構顯示正常，眼房水的排出受阻。在急性或慢性閉角型中，虹膜角變窄，眼前房變淺并且虹膜可能阻塞鞏膜靜脈竇入口處的小梁網。瞳孔放大可推動虹膜根向前對抗角，并可能產生瞳孔阻滯因此引起急性發作。在具有狹窄眼前房角的患者眼睛中已知各種嚴重程度的急性閉角型青光眼發作的傾向。

繼發性青光眼特征在于并由影響眼房水從眼后房流入眼前房并隨后流入鞏膜靜脈竇的任何干擾引起。而且，眼前段的炎性疾病通過導致虹膜膨隆中完整的虹膜后粘連可抑制房水外流并可堵塞具有滲出液的引流通道。其它常見原因為眼內腫瘤、白內障擴大、視網膜中央靜脈阻塞、眼睛外傷、手術操作和眼內出血。

已證明通過減少眼房水產生或通過增加外流容易度來降低IOP的治療青光眼或高眼壓癥的幾種療法在臨床實踐中是有效的。許多使用的藥物被直接局部給予眼睛或口服給予。然而，相關數量的患者對目前現有的青光眼治療選擇沒有相應。此外，相當數量的患者會面對副作用如導致青光眼治療停止的局部不耐受和過敏反應、結膜下充血、瞳孔縮小或葡萄膜炎。因此，給出了對控制IOP的新的和創新性治療劑的需要。由于青光眼是由對視神經頭的進行性損傷引起的，因此特別地對眼睛的附加神經保護作用是有益的。

因此，目前正在開展對具有提高的功效和降低的副作用性質的新的青光眼療法的激烈研究工作(Lee?A.J.，Goldberg?I.，Exp.?Opin.?Emer.?Drugs?2011，16(1)，137-161；Traverso?C.E.等人，Exp.?Opin.?Emer.?Drugs?2011，16(2)，293-307；Fogagnolo?P.，Rossetti?L.，Exp.?Opin.?Investig.?Drugs?2011，20(7)，947-959)。

腺苷（嘌呤核苷）是許多生理活動的普遍存在的調節劑，其由特異性細胞表面受體介導。腺苷在5’-單磷酸腺苷(AMP)和S-腺苷高半胱氨酸的降解過程中以中間體形式在細胞內形成，但它能從細胞中釋放，在該情況下通過與特異性受體結合它充當激素類物質或神經傳遞素。

首先識別的腺苷的生物作用是對心率、房室傳導和血壓的影響(Drugy?A.等人，J.?Physiol.?1929，68，213-237)。由于據報道腺苷與許多生理學過程有關并且這些影響主要由四種已知的腺苷受體亞型（稱為A1、A2a、A2b和A3（其各自具有獨特的藥理學性質、組織分布和效應子連接））介導(Jacobsen?K.A.等人，Exp.?Opin.?Emer.?Drugs?2007，12，479-492)。根據本發明，“腺苷-受體-選擇性配體”是有選擇地與一種或多種腺苷受體亞型連接的物質，從而模擬腺苷的作用(腺苷激動劑)或阻滯其作用(腺苷拮抗劑)。

這些腺苷受體的作用由信使cAMP在細胞內介導。在腺苷與A2a或A2b受體結合的情況下，通過膜結合腺苷酸環化酶的激活增加細胞內cAMP，而腺苷與A1或A3受體的結合通過抑制腺苷酸環化酶導致細胞內cAMP濃度的降低。