[發(fā)明專利]含有他克莫斯有效成分的緩釋微丸

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201180052301.3
• 申請(qǐng)日: 2011-10-17
• 公開（公告）號(hào): CN103189054A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李熙燁
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 李熙燁
• 主分類號(hào): A61K9/22
• 分類號(hào): A61K9/22;A61K47/38;A61K9/16;A61K9/20;A61K31/44
• 代理公司: 北京匯澤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11228
• 代理人: 武君

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有他克莫斯有效成分的緩釋微丸。

背景技術(shù)

緩釋微丸（Tacrolimus）進(jìn)入上世紀(jì)80年代在日本首次發(fā)現(xiàn)，從類似于真菌的細(xì)菌種類即鏈霉菌屬（Streptomyces?tsukubaensis）的細(xì)胞培養(yǎng)液中分離出來后最初是以口服劑形態(tài)用于器官移植患者的免疫抑制劑藥物，且作為17-烯丙基-1、14-二羥基-12-[2-（4-羥基-3-甲氧基環(huán)乙基）-1-甲基乙烯基]-23、25-二甲氧基-13、19、21、27-四甲基-11、28-二氧雜-4-氮雜雙環(huán)[22.3.1.0^4.9]二十八-18-烯-2/3/10/16-四酮、FK506的大環(huán)內(nèi)酯類（Macrolides）藥物，屬于大環(huán)內(nèi)酯類化合物，其分子量為882.05（見化學(xué)式1）。

[化學(xué)式1]

所述他克莫斯首先作為器官移植患者的移植排斥抑制劑（Prograf^TM），之后自上世紀(jì)90年代起被開發(fā)成軟膏制劑，首次用于異位性皮炎治療，并以異位性濕疹治療劑（Protopic^TM）用于商品，此后進(jìn)一步用于其它炎癥性皮膚疾病的治療劑等，其用途逐漸擴(kuò)大。

但是，他克莫斯在水中的溶解度極低，只有1~2μg/ml，口服給藥時(shí)洗脫率低，藥物無法迅速釋放，被血液吸收的比率不足，從而造成生物藥效率低的問題，而且個(gè)體之間的變化也非常嚴(yán)重。

對(duì)此，韓國注冊(cè)專利第10-0092145號(hào)公開了一種為了提高他克莫斯的生物藥效率，將其溶解在有機(jī)溶劑中，在此溶液中使羥丙基甲基纖維素懸浮，用真空烘干機(jī)將有機(jī)溶劑脫氣、烘干之后粉碎制造成固體分散體的方法。但所述制造方法存在的問題在于烘干時(shí)間等制造工藝所需時(shí)間較長(zhǎng)。

而且，WO?1995/001785號(hào)中公開了為增加水難溶性活性物質(zhì)的溶解度，將聚甘油脂肪酸油酯和山梨糖醇酐脂肪酸酯作為可溶化劑，與親脂性賦形劑以非離子性表面活性劑組合使用的口服給藥的制藥用組合物，但其缺陷在于有可能引起胃腸壁內(nèi)刺激。

進(jìn)一步，韓國專利注冊(cè)第10-0440553號(hào)公開了一種他克莫斯（Tacrolimus）的緩釋調(diào)節(jié)方法，即在乙基纖維素中溶解之后，與羥丙基甲基纖維素和乳糖混合后烘干制成粒子后與硬脂酸鎂混合制造的合成物及其制造方法，但其問題在于，為制作顆粒必須使用真空烘干機(jī)，為粒子直徑分布幅度已被設(shè)定的粉末的形成，需使用磨粉機(jī)（mill）進(jìn)行粉碎形成均一的粒子等，其作業(yè)條件比較特殊之外，他克莫斯因與乙基纖維素結(jié)合，產(chǎn)生其一部分不能被釋放出來的問題。

因此為改善片劑或膠囊上存在的不規(guī)則的血液中濃度上升、刺激胃腸道等副作用顯現(xiàn)率，應(yīng)開發(fā)出一種洗脫率均勻穩(wěn)定，藥物釋放可按所需形態(tài)調(diào)節(jié)成一定的釋放形態(tài)，減少個(gè)體之間的變化，簡(jiǎn)化合成，而且藥效釋放效果與目前市售的將典型免疫抑制劑他克莫斯作為有效成分的口服給藥制劑一樣的劑型。

為此，本發(fā)明人為解決所述傳統(tǒng)技術(shù)上存在的問題，在實(shí)施有關(guān)研究的過程中發(fā)現(xiàn)可以在芯核上形成多層的釋放調(diào)節(jié)層，在芯核層和最外圍層含有藥物，調(diào)節(jié)藥物釋放，則洗脫率均勻穩(wěn)定，可以按所需形態(tài)調(diào)節(jié)溶解率，而且制造丸劑的整個(gè)流程均在流化床造粒機(jī)內(nèi)進(jìn)行，其制造流程簡(jiǎn)便，制造時(shí)間短，可以制造出粒度分布和含量均勻的緩釋微丸，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)課題

本發(fā)明的目的是基于調(diào)節(jié)藥物釋放，提供一種洗脫率均勻的含有他克莫斯有效成分的口服給藥緩釋微丸。

技術(shù)方案

為實(shí)現(xiàn)所述目的，本發(fā)明提供一種緩釋微丸，其特征包括：以芯核（A）為中心包含主要成分他克莫斯和結(jié)合劑羥丙基甲基纖維素的藥理學(xué)活性成分層（B1）；包括所述藥理學(xué)活性成分層且包含羥丙基甲基纖維素的一次藥理學(xué)惰性成分層（C1）；包括所述一次藥理學(xué)惰性成分層且包含乙基纖維素水分散體^TM（SURELEASE?NG?E-7-19050；固形物）和羥丙基甲基纖維素的緩釋層（D）；包括所述緩釋層且包含羥丙基甲基纖維素的二次藥理學(xué)惰性成分層（C2）；以及包括所述二次藥理學(xué)惰性成分層且包含他克莫斯和羥丙基甲基纖維素的初期釋放調(diào)節(jié)膜層（B2）；

所述微丸內(nèi)的他克莫斯：羥丙基甲基纖維素：乙基纖維素水分散體^TM（SURELEASE?NGE-7-19050；固形物）的比率為1：10~15：3.6~4.8。

有益效果