[發明專利]治療彈性蛋白酶相關病癥的超硫酸化雙糖

有效

• 申請號: 201180052056.6
• 申請日: 2011-10-27
• 公開（公告）號: CN103269585A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: T·艾哈邁德;W·亞伯拉罕姆
• 申請（專利權）人: Opko健康公司
• 主分類號: A01N43/04
• 分類號: A01N43/04;A61K31/715
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 郝文博

發明領域

本發明涉及如以下進一步描述的式I超硫酸化雙糖化合物以及如本文公開的其它超硫酸化雙糖在治療與白細胞彈性蛋白酶相關的疾病或病狀中的用途。具體地說，本發明涉及改善肺功能(氣管粘液速度)和/或治療/減輕疾病或病狀如慢性阻塞性肺病(COPD)和/或囊性纖維化(CF)的式I化合物制劑。COPD已經被描述為“安靜的殺手”，因為其進展較慢以及其經常在病程早期未得到治療的事實。肺氣腫和慢性支氣管炎是COPD的子類型。在肺氣腫中，肺泡的壁在結構上被損壞，最終減小用于氣體交換和肺活量的表面積。慢性支氣管炎的特征在于過量粘液產生并且隨著疾病進展出現氣流限制。患有COPD的患者具有顯著氣流限制并且最終失去充分地給血液充氧的能力。COPD是全世界的主要死因并且COPD相關的死亡率正在上升。New?England?J.of?Med.2010年9月16日。逐漸喪失肺功能，COPD的標志，不能由當前可利用療法來預防。因此，迫切需要用于此疾病的藥物或有效治療。

彈性蛋白酶通常從如巨噬細胞和嗜中性粒細胞的白細胞中釋放并且促成在COPD中引起的顯著結構破壞。人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶(HNE)已知為非常有效的蛋白酶，其可降解結締組織的大分子組分如彈性蛋白、誘導粘液分泌過多并且導致疾病例如COPD、CF和如類風濕性關節炎的其它炎癥性病癥，或與所述疾病或病癥相關聯。也已知彈性蛋白酶可結合至如Mac-1的粘附分子，其調控或參與嗜中性粒細胞粘附和遷移。另外，彈性蛋白酶可裂解細胞間粘附分子1(ICAM-1)，其為Mac-1的配體。因此，包括類固醇的當前可利用療法所不可改變的COPD患者肺中的彈性蛋白酶負載增加產生了對于彈性蛋白酶抑制劑和/或其它藥物療法的需要，所述抑制劑和/或療法可降低COPD、CF和其它這類疾病中的升高水平的彈性蛋白酶的影響。對于COPD來說，所述疾病當前用以下來治療：吸入的抗膽堿能支氣管擴張劑(異丙托溴銨(ipratropium?bromide)、噻托溴銨(tiotropium))或吸入的β激動劑(沙丁胺醇(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)或福莫特羅(formoterol))或這些藥劑與類固醇()或甲基黃嘌呤(茶堿)的組合。對于CF來說，當前療法包括DNASE、吸入的抗生素(例如妥布霉素(tobramycin))，抗炎癥劑(例如高劑量布洛芬(ibuprofen))以及COPD的以上治療。顯著需要新的療法，其可有效地治療和/或減輕這些疾病。

發明背景

許多專利和科學出版物都公開或涉及發現HNE抑制劑的嘗試，所述抑制劑有效地治療慢性或遺傳性肺病癥，所述病癥通常具有與彈性蛋白酶的強大和破壞性效果相關聯的嚴重癥狀。在被稱為彈性蛋白酶抑制劑的藥物種類之中，肝素或其衍生物是顯著興趣的焦點。肝素可在體外和體內極有效地抵御HNE。這種效力和相對活性顯然歸因于肝素分子結構的具體化學性質。這些性質包括質量、鏈長、硫酸化程度、電荷密度、特定硫酸化和艾杜糖醛酸(iduronic?acid)含量。也已知肝素可影響白細胞與血管內皮相互作用并且其除了是彈性蛋白酶的抑制劑以外還影響彈性蛋白酶的釋放。也已知肝素具有抗凝活性，因此本發明人以及多個其它科學家已經發現包括來自肝素的較短寡糖的肝素類似物或其衍生物，其具有抗炎癥活性而不具有抗凝性質。

以前的發現已經提出對于肝素片段的彈性蛋白酶抑制活性來說，需要至少12-14個糖的鏈長。其它論文已經提出需要最小分子量(M)為2000-3000的肝素部分以便抑制彈性蛋白酶。超硫酸化肝素(6.3kD)已經相對于其彈性蛋白酶抑制活性來予以研究。在與評估肝素對于粘附活性的效果相關的研究中，發現4-14個糖的肝素餾份對于嗜中性粒細胞與已經用IL-1β刺激的內皮細胞的粘附作用沒有效果。肝素寡糖抑制彈性蛋白酶釋放遵循類似模式。具有4、6或8個糖的肝素寡糖只在高濃度下具有標稱效果并且隨著分子量降低，抑制活性喪失。本發明人已經意外地發現式I的短長度、低分子量多硫酸化雙糖治療或減輕人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶的效果，并且因此適用作治療與升高彈性蛋白酶活性或彈性蛋白酶/抗彈性蛋白酶活性失衡相關聯的病狀或疾病的藥物。

美國專利號7,056,898('898專利)公開并要求保護某些超硫酸化雙糖和使用其治療某些炎性病癥的方法。所述‘898專利具體描述了所要求保護的化合物治療包括哮喘和哮喘相關病理學的肺炎癥，如過敏反應或炎性疾病或病狀。所述專利中公開的化合物被描述為能夠預防、逆轉和/或減輕哮喘和哮喘相關病理學的癥狀，尤其是哮喘患者在抗原刺激后的晚期反應。