[發明專利]利用多不飽和長鏈酮類的類風濕性關節炎治療

在審

• 申請號: 201180052040.5
• 申請日: 2011-09-01
• 公開（公告）號: CN103249408A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發明（設計）人: 阿斯特麗德·尤魯姆斯特羅福伊爾黑爾姆;貝麗特·約翰森
• 申請（專利權）人: 阿偉克斯新有限公司
• 主分類號: A61K31/121
• 分類號: A61K31/121;A61P19/02
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 余剛;張英

技術領域

本發明涉及某些多不飽和長鏈酮類在治療類風濕性關節炎和其它慢性自身免疫疾病中的應用，具體涉及在此類治療中在羰基官能團(functionality)的α位帶有吸電子取代基的酮類。?

背景技術

本發明人尋求用于類風濕性關節炎(RA)和相關病癥的新型治療方法。類風濕性關節炎(RA)是獲得性、慢性、全身性炎性疾病，其主要影響身體多個關節的滑膜。在RA中，免疫系統錯誤地攻擊滑膜，并且之后的慢性炎癥引起關節疼痛、僵硬、腫脹以及關節功能的喪失(通過軟骨和骨組織破壞)。僅在美國，類風濕性關節炎就影響超過二百萬人。還沒有完全獲知引發RA的遺傳、免疫原性和環境因素的相互作用，并且引發致關節炎的抗原尚未確定。不管其起源，抗原激活CD4+輔助T細胞，其產生能夠激活關節內各種細胞的細胞因子，刺激炎癥和降解。?

在確診滑膜炎以后，通過細胞因子和其它炎癥介導物如類二十烷酸介導的自分泌和旁分泌信號網絡，促使疾病長久存在(perpetuation)以及關節損傷(destruction)。?

在RA中，關節軟骨和骨的損傷牽涉到炎性細胞因子TNF和白介素-1B(IL-1B)。在早期RA中，慢性滑膜炎導致軟組織腫脹，其起因于水腫、滑膜細胞增生和增殖以及免疫活性細胞的浸潤。隨著滑膜炎的發展，炎性組織團塊擴散至關節表面，形成在滑膜和軟骨或軟骨下的骨界面處的關節翳(pannus)。從關節翳，中性粒細胞和滑膜細胞透過軟骨或骨表面，導致破骨細胞和軟骨細胞的成熟和激活。激活的滑膜細胞通過分泌各種蛋白酶，包括基質金屬蛋白酶(MMP)，直接促使關節損傷，并通過誘導軟骨細胞表型從合成狀態轉化為分解狀態，導致軟骨的喪失和損傷。隨著?RA的發展，在關節翳下方的關節軟骨和骨降解。最終，關節翳填充關節空間，導致纖維化、鈣化以及最終的永久性強直。?

因此，在RA病理學中，炎癥起著重要的作用。在RA中前列腺素E2（PGE₂）劇烈增加以及減少PGE₂合成的有益的消炎和疼痛效應是公知的。炎癥的早期和中期分子介導物包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素IL-1、IL-6、IL-8和IL-15、轉化生長因子β、成纖維細胞生長因子和血小板源生長因子。在確定炎性反應之后，滑膜增厚，軟骨和下層骨（underlying?bone）開始分解，并且關節損傷的證據產生。?

在RA的增殖中，滑膜成纖維細胞也是關鍵細胞。這些細胞似乎是局部致病事件的核心。在激活之后，類風濕性關節炎滑膜成纖維細胞產生各種細胞因子、趨化因子、和基質降解酶，其介導與相鄰的炎性和內皮細胞的相互作用。這些相互作用導致細胞在滑液中的過度生長（滑膜增生），其導致軟骨和骨的進行性損傷。?

對于類風濕性關節炎，沒有已知的治愈方法，但許多類型的治療可以緩解癥狀和/或改變疾病的進程。治療的目的有兩個方面：緩解目前的癥狀以及預防關節的進一步惡化。通常，后一個目的的達到是借助于疾病改善抗風濕藥物（DMARD），其可以補充有其它藥物如消炎或止痛藥物。?

非甾體消炎藥（NSAID）已長時間用于RA的治療。NSAID減輕疼痛、發熱，并且在較高劑量下減輕炎癥。NSAID的作用機制通常涉及在炎癥部位抑制環氧合酶（cyclooxegenase，COX）。因此，當用于治療RA時，通常認為NSAID不具有抗風濕作用。然而，某些NSAID，如塞來考昔，已被報道通過誘導滑膜成纖維細胞的凋亡抑制滑膜增生。?

除NSAID和DMARD之外，用于RA患者的最成功的治療劑是TNF中和抗體。然而，生物制劑（例如，TNF和IL-6受體的單克隆抗體，和重組可溶性TNF受體等）可能具有不良副作用，包括對感染的降低的抵抗力、癌癥發展和對于生物治療劑本身的免疫性。?

如從上面的討論中可以清楚地看出，關節炎的病理是復雜的并且在疾病中涉及許多標記物。然而，如許多其它疾病一樣，炎癥在病癥中起著重要的作用。本發明人尋求對于RA的可替換療法，其不依賴于NSAID或其它已知的治療方法。?

本發明人已認識到，本文中要求保護的化合物具有治療一般的慢性炎癥性疾病以及特別是類風濕性關節炎的潛力。本發明人已發現，某些類型的基于長鏈不飽和脂肪酸分子的化合物可用于治療類風濕性關節炎。在實施例中我們表明，本發明的化合物具有各種有益性質，例如，相對于炎性標記物PGE₂、COX2和IL-8。可以理解，在本發明的類風濕性關節炎護理中，這些標記物的抑制可以帶來好處。?