[發(fā)明專利]二酰胺化合物的結(jié)晶草酸鹽

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201180046585.5
• 申請日: 2011-09-29
• 公開（公告）號: CN103140485A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 米羅斯拉夫·拉普塔;文卡特·薩蘭迪;羅伯特·查奧
• 申請（專利權(quán)）人: 施萬制藥
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/444;A61P11/08
• 代理公司: 北京律盟知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11287
• 代理人: 王璐

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新穎二酰胺化合物的結(jié)晶草酸鹽。本發(fā)明還涉及含有所述結(jié)晶鹽的醫(yī)藥組合物；適用于制備所述結(jié)晶鹽的工藝和中間體；和使用所述結(jié)晶鹽例如治療肺病癥的方法。

背景技術(shù)

2010年10月28日公開的WO?2010/123766A1揭示預期可用作治療例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的肺病癥的治療劑的二酰胺化合物。在本申請案中揭示的一種化合物為聯(lián)苯-2-基胺基甲酸1-(2-{[4-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙氨基]甲基}苯基胺甲酰基)丁基]甲基胺甲酰基}乙基)哌啶-4-基酯，其化學結(jié)構(gòu)由式I表示：

通常使用吸入裝置(例如干粉吸入器(DPI)、定量吸入器(MDI)或噴霧吸入器)直接將用于治療肺病癥的治療劑投與到呼吸道中。當調(diào)配用于這類裝置的治療劑時，宜具有穩(wěn)定結(jié)晶形式的治療劑，其可微粉化或以其它方式調(diào)配并且存儲而不顯著分解或損失結(jié)晶度。具體來說，結(jié)晶形式不應為過度吸濕的或易潮解的。另外，結(jié)晶形式應具有相對較高的熔點(也就是約高于130℃)以使加工和存儲期間的熱降解降到最低。

然而，形成有機化合物的結(jié)晶形式非常不可預料。不存在預測有機化合物的形式是否將結(jié)晶的可靠方法。此外，不存在預測結(jié)晶形式是否將具有用于例如醫(yī)藥吸入裝置所需的物理性質(zhì)的方法。

目前，尚未揭示聯(lián)苯-2-基胺基甲酸1-(2-{[4-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙氨基]甲基}苯基胺甲酰基)丁基]甲基胺甲酰基}乙基)哌啶-4-基酯的結(jié)晶形式。因此，需要此化合物的穩(wěn)定結(jié)晶形式。具體來說，需要穩(wěn)定、不潮解的結(jié)晶形式，其具有可接受程度的吸濕性和相對較高的熔點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及呈結(jié)晶固態(tài)形式的聯(lián)苯-2-基胺基甲酸1-(2-{[4-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙氨基]甲基}苯基胺甲酰基)丁基]甲基胺甲酰基}乙基)哌啶-4-基酯的草酸加成鹽。所述結(jié)晶草酸鹽包括結(jié)晶草酸鹽異丙醇溶劑合物鹽和結(jié)晶草酸鹽水合物鹽。

已發(fā)現(xiàn)當暴露于大氣濕度時，本發(fā)明的某些結(jié)晶草酸鹽為不潮解的并且具有可接受的吸濕性。此外，本發(fā)明的結(jié)晶草酸鹽具有至少為約160℃的相對較高的熔點。

因此，在一個方面中，本發(fā)明提供聯(lián)苯-2-基胺基甲酸1-(2-{[4-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙氨基]甲基}苯基胺甲酰基)丁基]甲基胺甲酰基}乙基)哌啶-4-基酯的結(jié)晶草酸鹽。

在一個實施例中，本發(fā)明的結(jié)晶草酸鹽為異丙醇溶劑合物，其特征在于11.66±0.20、15.75±0.20、19.55±0.20、23.00±0.20和23.45±0.20的2θ值處包含衍射峰的粉末x射線衍射圖案。此結(jié)晶形式或多晶型物已命名為形式1。

在另一實施例中，本發(fā)明的結(jié)晶草酸鹽為水合物，其特征在于15.32±0.20、16.90±0.20、19.25±0.20和23.73±0.20的2θ值處包含衍射峰的粉末x射線衍射圖案。此結(jié)晶形式或多晶型物已命名為形式2。

在一個實施例中，本發(fā)明的結(jié)晶草酸鹽為通過暴露聯(lián)苯-2-基胺基甲酸1-(2-{[4-(4-{[(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙氨基]甲基}苯基胺甲酰基)丁基]甲基胺甲酰基}乙基)哌啶-4-基酯的結(jié)晶草酸鹽于約80％到約100％相對濕度約1到約5天的時間而制備的水合物。

在另一方面中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的結(jié)晶草酸鹽的組合物。

在一個實施例中，組合物為包含(a)本發(fā)明的結(jié)晶草酸鹽和(b)醫(yī)藥學上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。

在另一實施例中，組合物為包含(a)本發(fā)明的結(jié)晶草酸鹽；(b)類固醇消炎劑或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或溶劑合物；和(c)醫(yī)藥學上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。

在另一方面中，本發(fā)明提供本發(fā)明的結(jié)晶草酸鹽用于治療。

在一個實施例中，本發(fā)明的結(jié)晶草酸鹽用于治療肺病癥。在特定實施例中，肺病癥為慢性阻塞性肺病。在另一特定實施例中，肺病癥為哮喘。

在一個實施例中，本發(fā)明提供治療肺病癥的方法，所述方法包含向患者投與本發(fā)明的結(jié)晶草酸鹽。

在另一實施例中，本發(fā)明提供治療肺病癥的方法，所述方法包含向患者投與(a)本發(fā)明的結(jié)晶草酸鹽；和(b)類固醇消炎劑或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或溶劑合物。