[發(fā)明專利]用于制備5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈的方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201180042458.8 | 申請日： | 2011-08-31 |
| 公開（公告）號： | CN103080110A | 公開（公告）日： | 2013-05-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | M·福爾曼;J·埃克斯達夫 | 申請（專利權(quán)）人： | 拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司 |
| 主分類號： | C07D471/04 | 分類號： | C07D471/04 |
| 代理公司： | 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285 | 代理人： | 鐘守期;王媛 |
| 地址： | 德國*** | 國省代碼： | 德國;DE |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 用于 制備 吡唑 吡啶 方法 | ||
本發(fā)明涉及用于制備式(I)的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈的方法
所述化合物用作用于生產(chǎn)藥物的合成中間體，尤其是用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防心血管障礙的藥物的合成中間體。
WO2009/018415描述了5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的合成。煙酸A進行選擇性脫氯得到化合物B，隨后轉(zhuǎn)化為酰胺C，其還原為腈并最終與水合肼環(huán)化形成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶核。下面的路線1圖示了所述合成。
路線1：
[i)Pd(OAc)2，PPh3，NEt3，HCO2H；ii)1)(COCl)2，CH2Cl2，cat.DMF，2)NH3(g)，二氧雜環(huán)己烷，iii)TFAA，NEt3；iv)H2NNH2x?H2O，n-BuOH].
本發(fā)明的目的是提供用于制備式(I)的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲腈的高產(chǎn)率的有效方法
此目的依照本發(fā)明實現(xiàn)，如下所示。下面的路線2圖示了各反應(yīng)步驟。
路線2：
[a)：TFA，二氧雜環(huán)己烷；b)NH3；c)TFAA]。
具體地，用于制備式(I)的化合物的本發(fā)明方法
包括5-氨基吡唑衍生物(II)
其中
T1是(C1-C4)烷基
在適合的酸的存在下與醛(III)環(huán)化
產(chǎn)生式(IV)的酯
其中T1如上所定義，
其隨后與氨反應(yīng)得到式(V)的酰胺
隨后脫水得到腈(I)。
式(II)的化合物從文獻已知并可類似于WO00/06569中的實施例20A制備。
式(III)的化合物從文獻已知并可如Justus?Liebigs?Ann.Chem.1970，99-107所述制備。
化合物(II)的5-氨基吡唑衍生物與化合物(III)的醛環(huán)化得到式(IV)的化合物在如下條件下進行：在惰性溶劑中，任選地在三氟乙酸的存在下，在+50℃到+200℃、優(yōu)選+80℃到+140℃的溫度范圍內(nèi)，在標(biāo)準(zhǔn)壓力下，在例如10-80小時、優(yōu)選48-72小時內(nèi)。
惰性溶劑是例如醇類如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，醚類如二乙醚、二氧雜環(huán)已烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烴類如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分或者其它溶劑，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，或者溶劑的混合物。優(yōu)選二氧雜環(huán)已烷。
(IV)→(V)的酰胺形成在如下條件下進行：在惰性溶劑中與氨反應(yīng)，在0℃到+50℃、優(yōu)選+20℃到+30℃的溫度范圍內(nèi)，在標(biāo)準(zhǔn)壓力或高壓下，在24-72小時內(nèi)。
惰性溶劑是例如醇類如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。優(yōu)選使用濃度為5N到7N的氨的甲醇溶液。
酰胺(V)脫水為腈(I)在如下條件下進行：在惰性溶劑中，在適合的堿的存在下，使用適合的脫水劑例如三氟乙酸酐、乙酸酐或三氟甲磺酸酐，在0℃到+60℃、優(yōu)選+20℃到+30℃的溫度范圍內(nèi)，在12-36小時內(nèi)。
優(yōu)選三氟乙酸酐。
惰性溶劑是醚類如二乙醚、二氧雜環(huán)已烷、四氫呋喃(THF)、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烴類如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分或者其它溶劑，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，或者溶劑的混合物。優(yōu)選THF。
適合的堿是例如有機胺如三乙基胺、二異丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。優(yōu)選吡啶。
在本發(fā)明方法的上下文中描述的化合物也可為鹽、溶劑合物或其鹽的溶劑合物的形式。
在本發(fā)明方法的上下文中描述的化合物也可——根據(jù)其結(jié)構(gòu)——為其互變異構(gòu)體的形式。
在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的鹽是本發(fā)明方法中使用和制備的化合物的生理上可接受的鹽。
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