[發(fā)明專利]1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪的治療用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201180040686.1
• 申請日: 2011-08-22
• 公開（公告）號: CN103068389A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M.德拉海姆;I.弗洛雷亞
• 申請（專利權(quán)）人: H.隆德貝克有限公司
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495;A61P25/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;龐立志

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽在治療CNS疾病中的新用途。

發(fā)明背景

1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪是一種多模式抗抑郁藥物(multimodal?antidepressan)，其被認為是通過兩種藥理學作用模式的組合發(fā)揮作用：再攝取抑制作用和受體活性。體外研究表明1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪是5-HT₃和5-HT₇受體拮抗劑，5-HT_1B受體部分激動劑，5-HT_1A受體激動劑和5-HT轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑。體內(nèi)非臨床研究已證明1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪能增加大腦特定區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿和組胺的水平。所有這些活性都被認定具有臨床相關(guān)性并且可能與所述化合物的作用機制有關(guān)。

1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病中的用途首先公開于公布號為WO?02/029232的國際專利申請中。后來的專利申請(WO?2007/144005；WO?2008/113359；WO?2009/062517)公開了該化合物的結(jié)晶鹽、制備過程和所述化合物的更多的治療用途。2009年9月12-16日在土耳其的伊斯坦布爾舉辦的第22屆歐洲神經(jīng)精神藥學院會議提出的海報P.2.c.040和2009年5月16-21日在美國的舊金山舉辦的第162屆美國神經(jīng)病協(xié)會年會的海報NR4-024中公開了在嚴重抑郁癥(MDD)患者中評估該化合物的效力和耐受性的概念驗證研究(proof-of-concept?study)得到的結(jié)果。從各組(each?arm)大約100名患者的該6周、隨機性、安慰劑-對照的研究中得到的結(jié)果表明：1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪在治療MDD患者的抑郁和焦慮癥狀中明顯與安慰劑組不同。所述海報還報道在臨床實驗室結(jié)果、生命體征、體重或ECG參數(shù)中未發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)性變化。由Alvares等著作的報道上述概念驗證研究的全篇論文可在Int.?J.?Neuropsychopharm.?2011年7月18日在線得到。

體重增加是一種用精神藥物(phycotropic?drugs)治療的常見的不良事件。可見的最顯著的效果可能就是與抗精神病藥(如氯氮平和奧氮平)有關(guān)的體重增加，但臨床相關(guān)的體重增加也在抗抑郁藥中觀察到[Exp.?Opin.?Pharmacother.,?1,?377-389,?2000]。

J.Clin.Psychpharm.,?8,?323-330,?1988報道用三環(huán)抗抑郁藥(TCA)阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪和地昔帕明治療能引起每月劑量依賴性體重增加0.57-1.37?kg。類似地，J.?Affective.?Disord.?7,?133-138,?1984報道用TCA的阿米替林、去甲阿米替林或丙咪嗪治療的患者經(jīng)歷每月體重增加1.3-2.9?lbs?(0.58-1.31?kg/月)。事實上，半數(shù)的患者由于過量體重增加而退出該項研究。

J.Clin.Psychiatry,?65,?1365-1371,?2004報道在一項歷時2.5年的比較用各種抗抑郁藥物治療患有強迫性精神障礙(obsessive-compulsive?disorder，OCD)患者的體重增加的研究。在該項研究中(如同許多其它研究一樣)，如果與基線水平相比，體重增加為7%或以上，則認為體重增加可能具有臨床意義(PCS)。在該研究期結(jié)束時，下列患者的百分率具有PCS體重增加：氯米帕明(34.8%)、西酞普蘭(14.3%)、氟西汀(8.7%)、氟伏沙明(10.7%)、帕羅西汀(14.3%)和曲舍林(4.5%)。

Int.?Clin.?Psychpharm.,?13,?63-73,?1998報道一項預(yù)防復(fù)發(fā)的研究，其比較抗抑郁藥物米氮平和阿米替林的長期(長至2年)效果。顯示體重PCS增加的患者比例為阿米替林22%、米氮平12.7%和安慰劑3.6%。