[發明專利]RHAMM結合肽

有效

• 申請號: 201180037528.0
• 申請日: 2011-05-31
• 公開（公告）號: CN103038248A
• 公開（公告）日: 2013-04-10
• 發明（設計）人: L.G.盧伊特;E.A.特利;K.V.埃斯蓋拉
• 申請（專利權）人: 倫敦健康科學研究中心有限公司
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/17;A61P35/00;A61P35/04;C07K14/00;C07K7/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 孔青;梁謀

發明領域

本發明涉及新肽，以及它們在用于鑒定表達RHAMM的細胞的組合物和方法中的用途，以及它們在治療RHAMM/配體復合物形成所致的病癥或病況的組合物和方法中的用途。

發明背景

在本申請的全文中，多種參考文獻在方括號中引用，以更充分地描述本發明所述領域的現有技術水平。

乙酰透明質酸(HA，葡糖醛酸和N-乙酰基葡糖胺的重復單元的陰離子型聚合物)是基質的一種胞外基質(ECM)組分，其與癌癥的進展相關：在癌癥患者中腫瘤HA積累增加預示著后果不良[1,?2,?3]。HA在體外刺激癌細胞運動性，表明其在體內在癌細胞侵襲中的重要性。已牽涉癌癥進展的2種HA細胞受體是CD44和RHAMM?(HA-介導的運動性的受體)。

目前公認祖細胞或“腫瘤起始細胞”不成比例地促進白血病的腫瘤形成潛力。新近已描述了在乳癌(BC)和其它實體瘤中的一種類似現象，并且這些腫瘤細胞亞類的表型已被部分地表征為CD44+/CD24-/ESA+。盡管這些細胞亞類與臨床后果間準確的關系尚有爭論，但是經FAGS從原代BC中分選出的CD44+細胞表達預測不良臨床后果的基因標簽。RHAMM?mRNA和蛋白過量表達也發生在原代人乳瘤細胞亞類中并且這些RHAMM陽性亞類在BC中的存在預示著不良臨床后果和外周轉移的風險增加。盡管CD44在許多正常組織中都表達，但在這些組織中未檢出RHAMM的表達，而是出現在創傷修復之后和病理過程例如癌癥進展期間。因此CD44-陽性和RHAMM-陽性腫瘤細胞亞類的成像在鑒定處于不良后果的風險之中的患者方面是相關的。然而，直到本文件寫成之日，還未對這些和/或其它腫瘤祖細胞直接成像。因此，可有利的是，找到能夠靶向RHAMM的分子成像探針，以提供對祖細胞狀態進行非侵襲性成像的方法。這種靶向方法也可提供用治療藥劑選擇性靶向祖細胞的方法，或直接通過配體-受體相互作用，或間接通過將治療性有效載荷(payload)遞送給靶細胞。例如，可以將發射粒子的同位素遞送到祖細胞，或可將化療藥遞送到細胞(例如順鉑)。本發明提供用于靶向RHAMM的新肽配體，這是以前未報道過的。

發明概述

本發明涉及能結合RHAMM的新肽的發現。

因此在一個實施方案中，本發明提供分離的肽，其包含選自至少以下氨基酸序列的至少一種氨基酸序列：SEQ?ID?NO:?1至SEQ?ID?NO:?17。

另一方面，本發明提供分離的DNA，所述DNA包含編碼SEQ?ID?No.?1至SEQ?ID?NO:?17的肽的核酸序列(nucleic?sequence)。

本發明還涉及以一定的特異性和親和力與RHAMM結合的肽的發現，其中所述肽源自微管蛋白。一方面，本發明的RHAMM-結合肽源自微管蛋白的羧基端尾。

依照一個實施方案，本發明提供RHAMM-結合肽，其中所述RHAMM-結合肽包含選自SEQ?ID?NO:?1至SEQ?ID?NO:?17的至少一種氨基酸序列。

依照另一實施方案，本發明提供RHAMM-結合肽，其特征在于所述RHAMM-結合肽包含具有式EEXEEZ?(SEQ?ID?NO:?18)的序列，其中X選自丙氨酸或甘氨酸，Z選自酪氨酸或谷氨酸。

在另一個實施方案中，本發明提供藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包含有效量的一種或多種本發明RHAMM-結合肽和藥學上可接受的載體。

在另一個實施方案中，本發明提供探針，其包含本發明RHAMM-結合肽和能通過檢測技術而檢測的可檢測標記。

在一個實施方案中，本發明提供對受試者組織或器官中的RHAMM表達進行成像的方法，其特征在于所述方法包括：(a)?給予包含本發明RHAMM-結合肽和能通過檢測技術而檢測的可檢測標記的探針；和(b)?應用成像技術以在受試者組織或器官中檢測所述標記。

在另一實施方案中，提供測定細胞中RHAMM的存在情況的方法，其特征在于所述方法包括使細胞與包含本發明RHAMM-結合肽和能通過檢測技術而檢測的可檢測標記的探針接觸，和應用成像技術以在細胞中檢測所述標記，其中細胞中所述標記的檢出表示細胞中RHAMM的存在。

在一個實施方案中，本發明提供對受試者的腫瘤祖細胞進行成像的方法，其特征在于所述方法包括將包含本發明RHAMM-結合肽和能通過檢測技術而檢測的可檢測標記的探針給予所述受試者并將成像技術用于在受試者中檢測所述標記，其中受試者中所述標記的檢出表示受試者中腫瘤祖細胞的存在。