[發明專利]用于制備4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的方法

有效

• 申請號: 201180034580.0
• 申請日: 2011-07-01
• 公開（公告）號: CN103025696A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: T.J.賈德;V.L.馬特雷爾;C.杜爾沃瓦
• 申請（專利權）人: 阿爾比馬爾公司
• 主分類號: C07C45/64
• 分類號: C07C45/64;C07C45/81;C07C47/575;C07C47/55;C07C45/00;C07C45/45
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌;楊思捷

背景

4-溴代-2-甲氧基苯甲醛在化學工業中適于用作中間體。

在文獻中對用來制備4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的合成有所描述。例如，4-溴代-2-甲氧基苯甲醛已經由間溴代苯甲醚的甲酰化來合成，然而選擇性較低(J.Org.Chem.2007，72，9786&European?Journal?ofMedicinal?Chemistry，1986，21(5)，397-402)。還描述了經由下列來合成：在低溫條件下(即-78℃)，在乙醚中，1，4-二溴代2-甲氧基苯與丁基鋰之間的金屬鹵素交換，其中乙醚不是用于大規模的合適溶劑(Tetrahedron?2005，61，6590-6595)。另一方面，Iida等報道了通過下列方式合成中間體2-氟代-4-溴苯甲醛：1，4二溴代-2-氟苯與三丁基鎂酸根(ate)絡合物(需要從丁基氯化鎂和丁基鋰制備)之間的金屬鹵素交換，接著使用DMF進行甲酰化，得到92％的收率(Tetrahedron?Letters2001，42，4841)。Luo?Zhiyong等描述了在甲醇鈉存在下經由S_NAr反應從2-氟代-4-溴苯甲醛制備4-溴代-2-甲氧基苯甲醛，得到38％的中等收率。

對制藥行業有益的是：獲得用于制備4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的方法，所述方法具有良好的選擇性并且不需要使用低溫條件。

本發明

本發明通過提供用于從1，4二溴代2-氟苯合成4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的方法來滿足上述需要。

本發明的方法包括：(i)至少合并1，4-二溴代-2-氟苯、異丙基氯化鎂、THF和第一溶劑以便形成第一組合；(ii)至少合并所述第一組合、甲酰基源和第二溶劑以便形成第二組合；(iii)使用結晶劑從所述第二組合結晶第一固體中間體；(iv)至少合并所述固體中間體、包含甲醇的第三溶劑和碳酸鹽以便形成第三組合；(v)從所述第三組合蒸餾基本上所有的所述第三溶劑；(vi)合并所述蒸餾的第三組合和異丙醇或包含庚烷的一種或多種烷烴以便形成第四組合；以及(vii)從所述第四組合產生4-溴代-2-甲氧基苯甲醛。在本發明的方法中，(i)的所述第一溶劑可包含甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基，或一種或多種烷烴，如庚烷、甲基環己烷或己烷；(i)的所述合并可在約0℃至約5℃之間進行；(ii)的所述第二溶劑可包含甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基，或一種或多種烷烴，如庚烷、甲基環己烷或己烷；(ii)的所述合并可在約0℃至約5℃之間進行；(ii)的所述甲酰基源可包含二甲基甲酰胺或N-甲酰基仲胺；(iii)的所述結晶劑可包含一種或多種烷烴，如庚烷、環己烷、甲基環己烷、辛烷、戊烷或己烷；和/或(iv)的所述碳酸鹽可包含碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫。

例如，在根據本發明的方法中，2-氟代-4-溴苯甲醛可經由金屬鹵素交換并且使用二甲基甲酰胺(″DMF″)在0℃下甲酰化來制備。在從庚烷結晶后，可將這種中間體與甲醇在碳酸鉀的存在下反應。隨后，可使4-溴代-2-甲氧基苯甲醛從庚烷結晶，并且最后獲得57％的總收率。

本發明提供從1，4二溴代-2-氟苯產生4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的最佳化兩步法。

首先，1，4-二溴代-2-氟苯與異丙基氯化鎂之間的金屬鹵素交換可在0℃下非常具有選擇性并且甲酰化非常高效。在處理后，可使中間體4-溴代-2-氟苯甲醛從庚烷結晶，并且最后獲得74％的收率。隨后，為了最小化任何坎尼查羅反應(Cannizzaro?reaction)(即如由LuoZhiyong等所述，主要在使用甲醇鈉時觀察到的反應)，可在50℃下，在甲醇中，在碳酸鉀的存在下進行S_NAr反應。最后，在處理后，可在庚烷中純化4-溴代-2-甲氧基苯甲醛并且獲得57％的總收率。

根據本發明的方法的合成方案展示如下：

實施例

以下實施例是本發明的原理的說明。應理解，本發明不限于在本文中例舉的任何一個特定的實施方案，無論是在實施例中還是在本專利申請的其余部分中。

實施例1

(i)在環境溫度下，將在THF(86ml)中的2M異丙基氯化鎂裝入燒瓶中；

(ii)將反應混合物冷卻降溫至0℃；

(iii)在0℃與5℃之間，在30min內將1，4-二溴代-2-氟苯(36.50g)和THF(59.6ml)的混合物加入反應混合物；

(iv)將反應混合物攪拌1小時；

(v)在0℃與5℃之間，將DMF(12.63g)和甲苯(12.63ml)的混合物加入反應混合物；