[發明專利]與p38多-tRNA合成酶復合物相關的治療、診斷和抗體組合物的創新發現

在審

• 申請號: 201180031231.3
• 申請日: 2011-05-04
• 公開（公告）號: CN102985103A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 萊斯利·安·格林尼;凱爾·P·基昂格;阿蘭·P·瓦瑟洛特;杰弗里·D·沃特金斯;約翰·D·門德萊恩;謝麗爾·L·奎恩
• 申請（專利權）人: ATYR醫藥公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K39/395;C07K14/525;A61P35/00;A61P3/10;A61P29/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

1.一種組合物，包含至少75個氨基酸的分離的氨酰-tRNA合成酶(AARS)蛋白片段，所述蛋白片段包含表1-3、或表4-6、或表7-9任一個中所列的氨基酸序列，其中所述蛋白片段具有至少約5mg/mL的溶解度，并且其中所述組合物以蛋白基計具有至少約95%的純度，小于約10EU內毒素/mg蛋白，并且基本上沒有血清。

2.權利要求1所述的組合物，其中所述AARS蛋白片段包含與選自以下的序列至少90%同一的氨基酸序列：SEQ.ID.No.12、SEQ.ID.No.14、SEQ.ID.No.42和SEQ.ID.No.58。

3.權利要求1-2中任一項所述的組合物，其中所述AARS蛋白片段包含非規范生物活性。

4.權利要求3所述的組合物，其中所述非規范生物活性選自：細胞外信號傳導的調節、嗜中性粒細胞活化的調節、細胞粘附或趨化的調節、轉錄的調節、細胞因子生成或活性的調節、炎癥的調節、和細胞因子受體活性的調節。

5.權利要求4所述的組合物，其中所述非規范生物活性是基因轉錄的調節。

6.權利要求1-5中任一項所述的組合物，其中所述AARS蛋白片段與異源多肽融合。

7.權利要求6所述的AARS融合蛋白，其中所述AARS融合蛋白基本上保持所述AARS蛋白片段的非規范活性。

8.權利要求6所述的AARS融合蛋白，其中所述AARS融合蛋白抑制所述AARS蛋白片段的非規范活性。

9.權利要求6所述的AARS融合蛋白，其中所述異源多肽與所述AARS蛋白片段的N端連接。

10.權利要求6所述的AARS融合蛋白，其中所述異源多肽與所述AARS蛋白片段的C端連接。

11.權利要求6所述的AARS融合蛋白，其中所述異源多肽選自：純化標簽、表位標簽、靶向序列、信號肽、膜易位序列、和PK調節物。

12.權利要求1-5中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含濃度為最少約10mg/mL的AARS蛋白片段。

13.權利要求12所述的組合物，其中所述AARS蛋白片段是至少90%單分散的。

14.權利要求12或13所述的組合物，其中所述組合物包含小于約3%的高分子量聚集蛋白。

15.權利要求12至14中任一項所述的組合物，其中所述組合物在4℃下在PBS中以至少10mg/mL的濃度保存1周時表現出小于3%的聚集。

16.一種組合物，包含至少75個氨基酸的分離的氨酰-tRNA合成酶(AARS)蛋白片段，所述蛋白片段與表1-3、或表4-6、或表7-9任一個中所列的氨基酸序列相差約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11個氨基酸的置換、缺失和/或添加，其中改變的蛋白片段基本上保持未改變的蛋白的非規范活性，其中所述蛋白片段具有至少約10mg/mL的溶解度，并且其中所述組合物以蛋白基計具有至少約95%的純度，小于約10EU內毒素/mg蛋白，并且基本上沒有血清污染。

17.一種組合物，包含特異性結合表1-3、或表4-6、或表7-9任一個中所列的分離的氨酰-tRNA合成酶(AARS)蛋白片段的分離的抗體，其中所述抗體對所述AARS蛋白片段的親和力比所述抗體對相應的全長AARS多肽的親和力強約10X，并且其中所述抗體拮抗所述AARS蛋白片段的非規范活性。

18.一種組合物，包含特異性結合表1-3、或表4-6、或表7-9任一個中所列的分離的氨酰-tRNA合成酶(AARS)蛋白片段的分離的抗體，其中所述抗體具有至少約10nM的對所述AARS蛋白片段的親和力，和至少約100nM的對相應全長AARS多肽的親和力。

19.權利要求17或18中任一項所述的組合物，其中所述抗體結合位于表1-3、或表4-6、或表7-9任一個中所列的AARS多肽獨特剪接點內的表位，或者結合該剪接位點的C端氨基酸序列。