[發(fā)明專利]半胱胺衍生物及其在治療非酒精性脂肪性肝炎中的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201180028564.0
• 申請日: 2011-06-03
• 公開（公告）號: CN102947287A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·坎杜拉
• 申請（專利權(quán)）人: M·坎杜拉
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04;A61K31/385;A61P1/16
• 代理公司: 北京鴻元知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11327
• 代理人: 黃麗娟;陳英俊

1.一種化合物，包括：

式I的可藥用化合物：

其中，R¹、R²各自獨立地代表以下基團中的至少一種：氫、甲基、胺、環(huán)己基甲基醚、丁氧基、丙氧基、巰基、烷基、烷基巰基、乙酰基巰基、二硫化物、酰基、酰基烷基、鏈烯基、烷基硫代烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷基、環(huán)烷基、醚、酯、雜芳基、雜環(huán)基、低級烷基、砜、亞砜或羥烷基；

R²還獨立地代表以下基團中的至少一種：氫、羧基、胺、-NH-CO-NH-、-NH-CO-CH₂-NH-、-NH-CO-、R-COO-R¹、巰基、二硫鍵、

R³獨立地代表以下基團中的至少一種：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，還包括：

式I的可藥用化合物：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，還包括：將式I的化合物配制用于代謝紊亂的治療。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，還包括：將式I的化合物配制用于神經(jīng)變性病的治療。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，還包括：將式I的化合物配制用于口服施用、腸胃外施用、注射、皮下、口服溶液劑和經(jīng)皮施用中的至少一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中，口服施用具有用于延遲釋放或持續(xù)釋放制劑中至少之一的含有腸溶衣的制劑。

7.一種用于合成式I化合物的方法，包括：

將THF中的氫化鋰鋁作為溶液與二十碳五烯酸在THF中的懸液在0°C混合；

將反應(yīng)混合物加溫至室溫；

維持室溫過夜；

將所述反應(yīng)混合物用飽和硫酸鈉猝滅，然后用乙酸乙酯萃取；

分離有機層并且用鹽水洗滌；

將經(jīng)洗滌層用無水Na₂SO₄干燥，并在降低的壓力下蒸發(fā)以制備化合物2；和

通過柱層析純化化合物2。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，還包括：

將醇和吡啶在DCM中的溶液與氯甲酸4-硝基苯酯在室溫混合；

在室溫將化合物2和所述溶液攪拌3小時；

通過薄層層析監(jiān)測反應(yīng)的結(jié)束；

用DCM稀釋反應(yīng)混合物；

用水洗滌，隨后用NaHCO₃溶液洗滌；

將反應(yīng)混合物用無水Na₂SO₄干燥并在降低的壓力下蒸發(fā)以形成固體；

用8%乙酸乙酯作為洗脫劑純化并洗脫所述固體以產(chǎn)生作為化合物3的無色液體；以及

通過100-200目硅膠上的柱層析使用8%乙酸乙酯-石油醚作為洗脫劑，純化洗脫液以得到化合物3。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，還包括：

在0℃添加至2-氨基乙硫醇HCl在TFA中的溶液和三苯甲醇中；

將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時；

將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO₃溶液猝滅并用EtOAC萃取；

用水(2×100mL)洗滌，隨后用鹽水溶液洗滌；

用無水Na₂SO₄干燥并在降低的壓力下蒸發(fā)以獲得稠油狀的粗產(chǎn)物；以及

通過使用60-120目硅膠上的柱層析和CHCl₃中的5%MeOH作為洗脫劑純化和洗脫以得到作為白色固體的受三苯甲基保護的化合物3。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，還包括：

在室溫添加化合物3至碳酸酯在無水DMF中的溶液中；

將反應(yīng)混合物在室溫保持2小時，

在降低的壓力下蒸發(fā)反應(yīng)混合物；以及

通過使用60-120目硅膠上的柱層析并且添加14%乙酸乙酯-石油醚，將反應(yīng)混合物純化和洗脫以得到作為化合物4的無色液體。