[發明專利]具有類似人類皮膚的滲透性的聚合物膜及其用途

有效

• 申請號: 201180022479.3
• 申請日: 2011-04-04
• 公開（公告）號: CN102883796B
• 公開（公告）日: 2016-04-06
• 發明（設計）人: E·切爾諾卡爾斯卡亞;V·喬希;M·卡沃南;D·布魯斯特
• 申請（專利權）人: EMD密理博公司
• 主分類號: B01D71/68
• 分類號: B01D71/68;B01D67/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 張海濤;于輝

相關申請

本美國專利申請要求美國臨時專利申請No.61/341855(申請日2010年 4月5日)和美國臨時專利申請No.61/408864(申請日2010年11月1日) 的優先權權益，這兩個專利申請中的每個申請的全部內容在此通過引用全 部并入。

發明領域

本發明涉及新型具有類似人類皮膚的滲透性的聚合物膜及其制造和使 用方法。

發明背景

通常測試候選藥用和化妝品用化合物和制劑的經皮擴散性。最優選 地，將離體的人類尸體皮膚或者從整容外科手術中留下的人類皮膚用于這 樣的測試，典型地是在生物體外試驗裝置中進行的。雖然不是理想的，但 是離體的動物皮膚有時候也被用于研究各種化合物和制劑的經皮擴散，例 如經由小鼠、大鼠或者豬的皮膚的擴散。但是，用離體的動物皮膚和動物 模型所獲得的結果并不總是能夠外推到人類皮膚。此外，獲得充足供給的 離體人類和動物皮膚經常也是一個挑戰，并且傾向于是昂貴的。

此外，存在著生物工程化的皮膚等價物例如Graftskin^TMLSE，其也能 夠用于候選制劑和化合物的經皮擴散測試。但是，這樣的等價物經常是昂 貴的，并且已經表現出不適于全部化合物的測試，因為它們對于不同的化 合物經常表現出遠高于人類皮膚的擴散速率。參見Schmook等人，Int J.Pharm.215：51-56(2001)。

最后，除了離體的人類和動物皮膚以及生物工程化的皮膚等價物之 外，還嘗試了制造合成膜，其可以作為人類皮膚模型，用于研究藥用和化 妝品用化合物和制劑的經皮擴散性能。它們包括膜例如低密度聚乙烯 (LDPE)膜、醋酸纖維素膜、有機硅膜、疏水性聚偏二氟乙烯(PVDF)膜、聚 碳酸酯膜、殼聚糖膜、復合玻璃紙膜、聚(二甲基硅氧烷)膜和硝酸纖維素 膜，并且進行了不同的改性。參見例如Wang等人，Int.J.Pharm.，310： 110-117(2006)；Dias等人，Int.J.Pharm.，182：41-47(1999)；Leveque 等人，Int.J.Pharm.，318：49-54(2006)；Ottaviani等人， J.Med.Chem.，49：3948-3954(2006)；Ottaviani等人，J.Med.Chem.， 50：742-748(2007)；Leveque等人，Int.J.Pharm.，269：323- 328(2004)；Dureja等人，Int.J.Pharm.，213：193-198(2001)； Loftsson等人，Int.J.Pharm.，326：60-68(2006)；Frum等人， Eur.J.Pharm.Biopharm.，67：434-439(2007)；和Mura等人， Eur.J.Pharm.Biopharm.，67：86-95(2007)。

但是，現有的合成膜沒有提供合適的皮膚替代品，用于研究廣泛的藥 用和化妝品用化合物以及配料的經皮擴散性能，這歸因于與人類皮膚相比 低的再現性和/或高的可變性。

發明內容

本發明至少部分地基于這樣的觀察，即，超濾膜當以某種方式處理 時，表現出類似人類皮膚的滲透性，并因此提供了合適的皮膚替代品，用 于研究廣泛的藥用和化妝品用化合物以及制劑的經皮擴散性能。

本發明的合成膜作為人類皮膚替代品，優于現有技術的合成膜之處在 于它們對于具有不同的理化性質的廣泛的化合物的經皮擴散而言，表現出 與人類皮膚高度的相關性。換句話說，雖然幾種現有技術的合成膜在某種 情況下對于有限數目的化合物或者對于具有類似理化性質的化合物表現出 類似于人類皮膚的滲透性，但是它們沒有表現出能夠可靠的作為人類皮膚 的替代品，用于研究在它們的理化性質方面明顯不同的化合物的經皮擴 散。

本發明的合成膜對于與它們的理化性質明顯不同的廣泛的多種化合物 表現出類似于人類皮膚的滲透性，由此使得它們能夠作為期望的人類皮膚 替代品，用于研究廣泛的多種藥用和化妝品用化合物以及制劑的經皮擴 散。

在本發明的一方面，提供了一種改性的超濾膜，其中該改性包含用脂 肪酸酯(例如十四烷酸異丙酯)和聚二甲基硅氧烷(例如硅油)的混合物處理 超濾膜，其中該改性的超濾膜具有類似人類皮膚的滲透性。

在一種具體的實施方案中，該超濾膜是聚醚砜(PES)膜。