[發(fā)明專利]時(shí)鐘基因Bmal的表達(dá)調(diào)節(jié)劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201180017285.4
• 申請日: 2011-03-30
• 公開（公告）號: CN102858355A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 合津陽子;土師信一郎;森圭子;海鹽健一
• 申請（專利權(quán)）人: 株式會社資生堂
• 主分類號: A61K36/00
• 分類號: A61K36/00;A61K36/05;A61K36/18;A61K36/53;A61K36/73;A61K36/75;A61K36/899;A61P25/00;A61P43/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 宋衛(wèi)霞;黃革生

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及時(shí)鐘基因的表達(dá)調(diào)節(jié)劑，更具體涉及時(shí)鐘基因Bmal的表達(dá)調(diào)節(jié)劑及包含所述表達(dá)調(diào)節(jié)劑的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)劑。

相關(guān)領(lǐng)域描述

地球上幾乎所有的活的生物體都具有內(nèi)在的“生物鐘”，其在約24小時(shí)的周期內(nèi)自主地波動。生物鐘引起稱為晝夜節(jié)律的生物學(xué)上的每日波動，其被認(rèn)為控制多種生物學(xué)現(xiàn)象(活性)的晝間變化，所述生物學(xué)現(xiàn)象不僅包括生物的睡-醒周期，還包括體溫、血壓、激素分泌、新陳代謝、以及心理活動和身體活動、進(jìn)食等。近年來已指出晝夜節(jié)律紊亂是多種心身癥狀(psychosomatic?symptom)或疾病狀況(包括睡眠障礙、皮膚疾病、與生活方式有關(guān)的疾病和神經(jīng)精神障礙諸如抑郁等)的致病因素。

如圖1中所闡明，生物鐘由節(jié)律產(chǎn)生系統(tǒng)控制，所述系統(tǒng)包括一組稱為“時(shí)鐘基因”的基因。在哺乳動物中時(shí)鐘的分子機(jī)制的核心是由編碼四個(gè)蛋白質(zhì)CLOCK、BMAL1、PERIOD和CRYPTOCHROME的基因的轉(zhuǎn)錄的促進(jìn)/抑制所組成的反饋回路。晝夜節(jié)律由該反饋回路的波動產(chǎn)生，周期為約24小時(shí)。

雖然晝夜節(jié)律的控制中心(中樞時(shí)鐘)位于下丘腦中的視交叉上核，但已經(jīng)變得清楚的是時(shí)鐘基因甚至在肝、腎、皮膚和其他的外周組織中表達(dá)，在其中通過相似的系統(tǒng)產(chǎn)生晝夜節(jié)律。外周的時(shí)鐘基因的表達(dá)通過來自視交叉上核的信號調(diào)節(jié)。已經(jīng)進(jìn)一步證實(shí)外周組織和細(xì)胞中的時(shí)鐘基因的表達(dá)直接受信號刺激因子如糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、血管緊張素II和其它信號刺激因子控制以產(chǎn)生生理節(jié)律。近年來，通過在體外使用刺激因子如糖皮質(zhì)激素、福斯高林、血清和其它刺激因子誘導(dǎo)時(shí)鐘基因表達(dá)的晝夜節(jié)律，以同步表達(dá)節(jié)律，并通過使用它們的表達(dá)作為標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)晝夜節(jié)律，對培養(yǎng)細(xì)胞諸如成纖維細(xì)胞的晝夜節(jié)律進(jìn)行了研究(非專利文件1、2和3)。

時(shí)鐘基因直接控制作為轉(zhuǎn)錄因子的其他基因的表達(dá)節(jié)律，并通過調(diào)節(jié)激素分泌等間接控制更多的基因的晝間表達(dá)。已經(jīng)變得清楚的是生物中時(shí)鐘基因的表達(dá)節(jié)律的破壞引起身體器官或內(nèi)分泌系統(tǒng)的問題，其導(dǎo)致多種疾病，包括與生活方式有關(guān)的疾病諸如高血壓(非專利文件4)。例如，已報(bào)導(dǎo)患有肥胖癥的人顯示時(shí)鐘基因的異常表達(dá)，還報(bào)道了與抑郁和癌癥的關(guān)聯(lián)性。另外，已經(jīng)闡明時(shí)鐘基因調(diào)節(jié)皮膚的多種生理功能的晝夜節(jié)律。在使用正常人皮膚成纖維細(xì)胞的試驗(yàn)中，報(bào)道了I型膠原基因以晝夜節(jié)律表達(dá)，其表達(dá)模式與時(shí)鐘基因Period?2的表達(dá)模式相似(非專利文件5)。

通過調(diào)節(jié)時(shí)鐘基因的表達(dá)，調(diào)整受時(shí)鐘基因控制的活的生物體的多種行為節(jié)律和生理功能的晝夜節(jié)律是可能的。因此對開發(fā)能調(diào)節(jié)時(shí)鐘基因的表達(dá)的活性劑有強(qiáng)烈的需求。

[非專利文件1]

H.Okamura,“細(xì)胞時(shí)鐘中的時(shí)鐘基因：作用、功能和奧秘(Clock?Genes?in?Cell?Clocks:Roles,Actions,and?Mysteries)”,Journal?of?Biological?Rhythms,第19卷,第5期,第388-399頁,2004。

[非專利文件2]

A.Balsalobre等人,“血清性休克誘導(dǎo)哺乳動物組織培養(yǎng)細(xì)胞中晝夜節(jié)律基因的表達(dá)(A?Serum?Shock?Induces?Circadian?Gene?Expression?in?Mammalian?Tissue?Culture?Cells)”,Cell,第93卷,第929-937頁,1998。

[非專利文件3]

K.Yagita等人,“在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中的生物鐘的分子機(jī)制(Molecular?Mechanisms?of?the?Biological?Clock?in?Cultured?Fibroblasts)”,Science,第292卷,第278-281頁,2001。

[非專利文件4]

M.Hastings等人,“晝夜節(jié)律鐘：內(nèi)分泌和代謝節(jié)律的調(diào)節(jié)劑(Circadian?clocks:regulators?of?endocrine?and?metabolic?rhythms)”,Journal?of?Endocrinology,第195卷,第187-198頁,2007。

[非專利文件5]

K.Izumi等人,“具有晝夜節(jié)律表達(dá)的皮膚生理基因的分析(Gaijitsu?rizumu?wo?motsu?hifuseiriidennshi?no?tansaku)”,日本分子生物學(xué)會，第32屆年會，摘要2P-0009,2009。

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