[發明專利]包含含有至少一個CXXC基序的多肽和異源抗原的藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201180017201.7
• 申請日: 2011-03-29
• 公開（公告）號: CN103002909A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: D·克拉茨曼;E·皮亞喬;H·盧簡
• 申請（專利權）人: 國家醫療保健研究所;國家科學研究中心;居里-巴黎第六大學;巴黎公共救濟院;國民議會科學和技術研究;科爾多瓦天主教大學
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;C07K14/11;C07K14/145;C07K14/44
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

發明領域

本發明涉及藥物組合物，及使用該藥物組合物在受試者中產生、改變或調節免疫應答的方法。

本發明更具體地涉及使用包含至少一個CXXC基序-如賈第蟲(Giardia)寄生蟲的可變表面蛋白(variable?surface?protein)(VSP)或其片段(例如，賈第蟲VSP或其片段的胞外域)-的多肽通過口服或粘膜接種產生對抗選擇的異源抗原-如腫瘤抗原、微生物抗原或其它抗原-的免疫應答的藥物組合物。

發明背景

本領域中已經提出了在受試者中引起免疫應答的各種策略，如抗原的直接施用、體外刺激和免疫細胞(例如，T淋巴細胞或樹突狀細胞)的擴增、注射遺傳修飾或化學修飾的腫瘤細胞、施用滅活的病毒和使用編碼特定抗原或細胞因子的核酸的基因治療。

雖然這些不同的方法允許產生對某些類型的抗原或病原體物質的免疫應答，但仍然需要引發、調節或刺激免疫應答的更好方法。特別地，需要產生針對多種抗原(如腫瘤抗原、病毒抗原或源自病原體物質的其它抗原)的有效的免疫應答(如有效的細胞和/或體液免疫應答)的簡單方法，最特別地，通過口服施用進行的方法。

事實上，如今可得到的大多數商業的疫苗是通過注射遞送的，具有安全性、病人的接受程度和致病率的問題，且這使得大規模免疫接種更昂貴和不夠安全，特別是在資源貧乏的發展中國家。因此，口服遞送比其它施用途徑具有許多顯著的優勢，特別是相比腸胃外疫苗(簡單的施用和更高的安全性)。此外，不像全身免疫，口服遞送可以誘導粘膜免疫應答。

因此，口服遞送的疫苗是通過消化道的免疫系統(通常稱為腸道相關淋巴組織(GALT))加工和呈遞的。GALT是由通過自導系統(homing?system)連接的誘導位點(在遇到抗原和啟動應答的情況中)和效應位點(在發生局部免疫應答的情況中)組成的復雜系統，從而通過在GALT中的抗原激活的細胞遷移至循環系統，并隨后遷移至粘膜(Lavclle等；2006)。結果，口服疫苗可以在腸道中和在遠方粘膜位點局部誘導免疫應答，以及全身的體液和細胞免疫應答。口服疫苗通常產生大量的在粘膜防御中發揮了主要作用的分泌型IgA(sIgA)。

然而，即使疫苗遞送的口服途徑代表了遞送預防性和治療性疫苗的理想手段，提供了優于全身遞送的顯著優勢，口服途徑也是最困難的，因為胃腸道造成了眾多障礙。為了促進肽和蛋白質疫苗的有效免疫，必須保護抗原、增強吸收和激活先天免疫應答。因此，眾多的遞送系統和佐劑已為用于口服疫苗遞送而進行評估，包括活載體、惰性顆粒和細菌毒素。然而，到現在為止口服疫苗的發展仍是令人失望的，因為還沒有通過單獨使用蛋白質或病毒樣顆粒(VLP)獲得有效的口服免疫。

因此，仍需要通過口服或粘膜施用引發、調節或刺激免疫應答的更好方法，如針對各種抗原如腫瘤抗原、病毒抗原或來自病原體物質的其它抗原的高效率的細胞和/或體液免疫應答。

發明概要

現在本發明提供了這樣一種新型的、替代的和改進的通過口服或粘膜施用在受試者中引發、調節或刺激免疫應答的方法。

本發明更特別地基于通過口服或粘膜施用使用含有至少一個CXXC基序(其中C代表半胱氨酸殘基和X代表任何氨基酸殘基)的多肽，如賈第蟲寄生蟲的可變表面蛋白(VSP)或其片段(例如，賈第蟲VSP或其片段的胞外域)，以引起針對選擇的抗原的免疫應答，特別是細胞和/或體液免疫應答的新概念，從而治療或預防受試者中由這種選擇的抗原引起的疾病。

本發明還公開了包含載體顆粒和/或融合蛋白的相關藥物組合物，其制備方法和用途，其允許通過口服或粘膜施用產生針對抗原的改善的免疫應答。

在第一個方面，本發明因此涉及藥物組合物，該組合物至少包含：

-包含至少一個CXXC基序的多肽，其中C代表一個半胱氨酸殘基和X代表任何氨基酸殘基，和

-異源抗原。

在第二個方面，本發明涉及一種融合蛋白，其包含含有至少一個如上所定義的CXXC基序且保持附著于腸道上皮細胞的能力的多肽和異源抗原。

在第三個方面，本發明涉及與載體顆粒結合的包含至少一個如上所定義的CXXC基序且保持附著于腸道上皮細胞的能力的多肽。

在第四個方面，本發明涉及用于治療或預防受試者的疾病、紊亂或生理狀況的藥物組合物。

在第五個方面，本發明涉及使用包含至少一個如上所定義的CXXC基序的多肽如賈第蟲VSP或其片段作為異源抗原的載體用于呈遞和接種、尤其是口服或粘膜接種的用途。

發明詳述