[發(fā)明專利]用于治療病毒性疾病的組合物和方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201180010373.1
• 申請日: 2011-02-25
• 公開（公告）號: CN102781448A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: E·胡伯曼
• 申請（專利權(quán)）人: 諾瓦藥品公司
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 孟銳

相關(guān)申請的交叉引用

本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2010年3月1日提交的美國臨時申請No.61/309,328的利益，其公開內(nèi)容以引用方式整體并入本文。

序列表

本申請包含序列表，該序列表以ASCII格式通過EFS網(wǎng)提交并據(jù)此以引用方式整體并入本文。所述ASCII拷貝，創(chuàng)建于2011年2月25日，名稱為114123_SEQ_ST25.txt，并且大小為2,103字節(jié)。

技術(shù)領(lǐng)域

本文所述的發(fā)明涉及取代的全氫化吡咯并吡啶以及其用于治療包括丙型肝炎病毒感染的病毒性疾病的方法。

發(fā)明背景和發(fā)明概述

丙型肝炎(HCV)屬于正義單鏈RNA病毒的黃病毒科。HCV基因組編碼具有3000個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，所述蛋白質(zhì)被加工成結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)和非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)兩者。HCV感染為重要的全球健康問題；世界衛(wèi)生組織估計超過1.7億人攜帶HCV感染，HCV感染最終可導致慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌。據(jù)報道，這些并發(fā)癥僅在美國就導致每年約10000-20000人死亡。HCV是晚期肝臟疾病的主要原因之一，并且通常導致患者需要肝臟移植。目前用于HCV感染的治療依賴于非特異性抗病毒藥物、病毒唑和干擾素-α(IFN)的組合(參見例如a)K.Hanazaki,Curr.Med.Chem.:Anti-Infect.Agents?2003,2,103;b)G.M.Lauer，B.D.Walker,N.Engl.J.Med.2001,345,41;c)G.IdNo,A.Bellobuono,Curr.Pharm.Des.2002,8,959;d)A.M.Di?Bisceglie,J.McHutchison,C.M.Rice,Hepatology?2002,35,224;e)C.E.Samuel,Clin.Microbiol.Rev.2001,14,778；前述出版物以及本文所引用的每一其它出版物均以引用方式并入本文)。不僅據(jù)報道這種治療方案會引起諸如白細胞減少、血小板減少和溶血性貧血的不期望的副作用，而且據(jù)估計僅約40%的患者獲得持續(xù)病毒學應答(參見例如Gordon&Keller,J.Med.Chem.2005,48,1；Tan等人，Nat.Rev.Drug?Discovery2002,1,867)。因此，用于HC的治療代表尚未滿足的醫(yī)療需求，特別是更有效和/或更低毒性的治療。

本文已發(fā)現(xiàn)，全氫化吡咯并吡啶為活性抗病毒劑。具體地，本文已發(fā)現(xiàn)全氫化吡咯并吡啶為抗HCV感染活性的。

在一個示例性實施方案中，本文描述了可用于治療包括HCV的病毒性疾病的取代的全氫化吡咯并吡啶。在另一實施方案中，本文描述了包含可用于治療包括HCV的病毒性疾病的取代的全氫化吡咯并吡啶的藥物組合物。示例性地，所述組合物包含一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或其組合。

在另一實施方案中，本文描述了用于治療包括HCV的病毒性疾病的方法，其中所述方法包括施用取代的全氫化吡咯并吡啶和/或包含該取代的全氫化吡咯并吡啶的藥物組合物。在另一實施方案中，本文描述了一種或多種取代的全氫化吡咯并吡啶和/或包含該取代的全氫化吡咯并吡啶的藥物組合物在制造用于治療患有病毒性疾病的患者的藥物中的用途。示例性地，所述病毒性疾病為丙型肝炎。

附圖簡述

圖1為顯示用化合物實施例1孵育的培養(yǎng)物的細胞內(nèi)HCV?RNA水平的劑量-反應曲線(μM)，化合物實施例1：Ar¹=Ph，Ar²=4-F-C₆H₄，Ar³=4-MeO-C₆H₄。

圖2為顯示用化合物實施例2孵育的培養(yǎng)物的細胞內(nèi)HCV?RNA水平的劑量-反應曲線(μM)，化合物實施例2：Ar¹=Ph，Ar²=4-MeO-C₆H₄，Ar³=4-F-C₆H₄。