[發明專利]用于治療腎細胞癌的化合物

無效

• 申請號: 201180010216.0
• 申請日: 2011-02-17
• 公開（公告）號: CN102791261A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 埃蒙·馬厄;陸小虹
• 申請（專利權）人: 米羅力提絲技術有限公司
• 主分類號: A61K31/195
• 分類號: A61K31/195
• 代理公司: 北京德琦知識產權代理有限公司 11018
• 代理人: 康泉;王珍仙

技術領域

本發明涉及用于治療疾病的藥物。更具體地，本發明涉及用于治療腎細胞癌的組合物，所述組合物包括含光神霉素（mithramycin）的組合物，所述腎細胞癌包括透明細胞腎細胞癌、希佩爾-林道（Von?Hippel-Lindau）病或Birt-Hogg-Dubé綜合癥。本發明還涉及光神霉素用于制備治療腎細胞癌的藥物的用途。

背景技術

光神霉素（也稱為金霉酸、普卡霉素（plicamycin）或光輝霉素（mitramycin））是由鏈霉菌屬的各種土壤細菌產生的一種金霉酸型聚酮抗生素。光神霉素具有化學式：

光神霉素已經用于治療骨轉移患者的高鈣血癥、佩吉特氏（Paget）癥、睪丸癌和白血病的靶向治療（Yuan等，Cancer?2007，110：2682-2690）。光神霉素還顯示出具有作為用于緩和與β-地中海貧血和鐮狀細胞貧血癥相關的癥狀的神經保護藥物的潛力。

光神霉素結合到DNA的小溝中富含GC的區域，并抑制了具有富含GC啟動子的基因轉錄。因此光神霉素通過結合到這些位點的轉錄因子，例如Sp1家族，的調節抑制的基因轉錄。已經證明Sp1參與調節血管生成刺激物血管內皮生長因子（VEGF），且已經有報導光神霉素用于抑制動物的血管增生。

腎細胞癌（RCC）占所有癌癥的2~3%，且為成人中腎臟癌癥的最常見的類型。盡管常規的透明細胞腎細胞癌（ccRCC）占RCC病例的超過75%，但是RCC為具有多種組織病理亞型的異質性障礙。RCC的非透明細胞形式包括乳突（或易染）RCC、難染細胞腫瘤、嗜酸粒細胞瘤、集尿管癌和罕見的髓樣癌。

外科切除是目前首選的用于局部限制RCC的治療，且通常在RCC較早階段可以達到治愈。傳統上認為RCC對放射療法具有很大耐藥性，并且體外研究已經顯示腎臟癌細胞是人類細胞類型中最不放射敏感的細胞之一。并且，已經證明多數晚期RCC腫瘤對細胞毒素試劑具有耐藥性，因此化療在轉移的腎臟癌癥治療中的作用非常有限。

RCC的大多數病例為偶發的，且所有病例的僅約3%具有遺傳原因。然而，針對RCC的罕見遺傳形式的研究已經提供了關于家族性和偶發性RCC的在分子發病機理的有重大影響的觀點。

希佩爾-林道（VHL）病為顯性遺傳的多系統家族性癌癥綜合癥，表征為透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的生長以及成血管細胞瘤、胰腺損害和嗜鉻細胞瘤。VHL為遺傳性RCC的最常見原因。

對VHL病的基因鑒定已經使人們認識到在偶發性ccRCC的進化中最頻發的遺傳事件是VHL腫瘤抑制基因（TSG）的體細胞失活。進一步的工作已經使人們理解了VHL?TSG失活導致了HIF-1和HIF-2轉錄因子的調節異常和缺氧-應答基因通路的激活（Latif等，Science?1994，260：1317-20；Foster等，Cancer?1994，69：230-4；Gnarra等，Nat?Genet?1994，7：85-90；Clifford等，Genes?Chromosomes?Cancer?1998，22：200-9；Maxwell等，Nature?399：271-275，1999；Banks等，Cancer?Res?2006，66：2000-7）。

目前已知在含氧量正常的條件下，VHL腫瘤抑制基因產物，pVHL，在泛素連接酶復合體中發揮作用，該泛素連接酶復合體靶向為在蛋白酶體中用于破壞的缺氧-應答的轉錄因子亞基（HIF-1a和HIF-2a）。VHL失活導致了HIF-1和HIF-2的水平提高，引起了關于生長和血管增生的靶基因，例如VEGF和PDGF的過表達。

這些發現已經提供了如索拉非尼（sorafenib）和舒尼替尼（sunitinib）（HIF靶基因通路的抑制劑）等藥物在轉移的RCC治療中的用途的理論依據（Patel等，Br?J?Cancer.2006，94:614-9；Motzer等，J?Clin?Oncol.2009，27：3584-90）。

Birt-Hogg-Dubé（BHD）綜合癥為與RCC敏感性有關的另一種顯性遺傳的家族性癌癥綜合癥。BHD還與良性皮膚纖維毛囊瘤（毛囊的錯構瘤）、多發肺囊腫和自發氣胸相關（Toro等，J.Med.Genet.2008，45：321-331）。BHD-相關的腎臟腫瘤具有各種的組織病理，但通常為難染RCC/嗜酸粒細胞腺瘤。