[發明專利]煙曲霉醇型化合物和其制造和使用方法

有效

• 申請號: 201180008553.6
• 申請日: 2011-01-07
• 公開（公告）號: CN102791699A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: J·E·瓦特
• 申請（專利權）人: 扎夫根公司
• 主分類號: C07D303/16
• 分類號: C07D303/16;A61K31/336;A61P3/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

參考相關申請

本申請要求于2010年1月8日提交的美國臨時專利申請第61/293,318號的優先權和權益，所述申請以引用的方式整體并入本文。

發明背景

據報道世界范圍內近11億人處于超重。據估計，僅在美國就有超過9000萬人受到肥胖癥影響。在美國二十歲以上的人口中，25%的人口被視為處于臨床肥胖。雖然超重或肥胖產生了問題(例如，行動受限、在諸如電影院或飛機座位的狹窄空間中產生不適、社交困難等)，但尤其是臨床肥胖的這些病狀影響了健康的其他方面，即，與超重或肥胖相關、因超重或肥胖而加劇或由超重或肥胖造成的疾病和其它不良健康狀況。在美國，每年因肥胖癥相關病狀引發的死亡人數估計有30萬(O’Brien等人Amer?J?Surgery(2002)184:4S-8S；和Hill等人(1998)Science,280:1371)。

不存在超重或肥胖的治愈療法。用于治療超重或肥胖受試者的傳統藥物療法已顯示可提供微乎其微的短期療效或復發率較高，并且進一步顯示出對患者的有害副作用，所述傳統藥物療法諸如5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、腸道脂肪酶抑制劑或諸如胃間隔手術或胃束帶術的手術。

MetAP2編碼一種至少部分通過以下方式來起作用的蛋白質：以酶促形式將氨基末端甲硫氨酸殘基從諸如甘油醛-3-磷酸脫氫酶的某些新翻譯蛋白質中除去(Warder等人(2008)J?Proteome?Res?7:4807)。一直以來，MetAP2基因的過多表達與各種形式的癌癥聯系在一起。抑制MetAP2的酶促活性的分子已被識別并且已針對其在治療各種類型腫瘤(Wang等人(2003)Cancer?Res?63:7861)和諸如微孢子蟲病、利什曼病和瘧疾的傳染病(Zhang等人(2002)J?Biomed?Sci.9:34)中的效用進行研究。值得注意的是，抑制肥胖和肥胖型糖尿病動物體內的MetAP2活性部分地通過增加脂肪的氧化并且部分地通過減少食物的消耗來引起體重的減少(Rupnick等人(2002)Proc?Natl?Acad?Sci?USA99:10730)。

這些MetAP2抑制劑對于過度肥胖患者和患有肥胖相關癥狀的患者同樣有用(例如，通過改善胰島素抵抗、減少肝脂含量和減少心肌工作負荷來起作用)，所述肥胖相關癥狀包括2型糖尿病、肝性脂肪變性和心血管疾病。因此，需要能夠調節MetAP2的化合物來應對肥胖癥和相關疾病以及有利地對MetAP2調節劑治療起反應的其它疾病的治療。

發明概述

本公開提供(例如)可能為MetAP2調節劑的化合物，及其作為藥劑的用途、用于制備所述化合物的方法、含有所述化合物作為單獨或與其它藥劑組合的活性成分的的藥物組合物，所述藥物組合物作為藥劑的用途以及其在制造用于抑制諸如人類的溫血動物的MetAP2活性的藥劑中的用途。具體來說，本發明涉及用于治療肥胖癥、2型糖尿病和其它肥胖相關癥狀的化合物。也提供包含至少一種公開的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。

在一個實施方案中，本文提供由

表示的化合物和其藥學上可接受的鹽和/或立體異構體。本文也提供治療有需要的患者的肥胖癥的方法，其包括施用有效量的所公開的化合物。

附圖描述

圖1描述口服化合物A的小鼠模型7天內體重減輕的狀況。圖例中的數字表明在第8天與相關對照的差異百分比(即，在7天劑量之后)。數據是校正均值(n=10)；SEMS由統計模型的殘差計算而來，數據通過ANCOVA進行分析，其中第1天的體重作為協變量。

圖2描述服用3mg/kg劑量化合物A的小鼠模型中的7天PO功效。

圖3比較使用3mg/kg的三種化合物時小鼠模型中的體重減輕狀況。

圖4描述在圖3的小鼠模型中施用化合物之后睪丸生物標記物的濃度并且表明化合物A不可為睪丸組織所利用。

詳細描述

現將對本公開的特征和其它細節進行更為具體的描述。在進一步描述本發明之前，此處收集了本說明書、實施例和附加權利要求書中采用的某些術語。這些定義應鑒于本公開的其余部分來閱讀并且如本領域的技術人員所理解。除非另有定義，否則本文使用的所有技術術語和科學術語具有通常為本領域普通技術人員所理解的相同含義。

定義

“治療”包括引起病狀、疾病、病癥等改善的任何效果，例如，減輕、減少、調節或消除。