[發明專利]含氨基磺酰基雜環甲胺基甲酰基吡咯烷的碳青霉烯化合物

有效

• 申請號: 201110462664.6
• 申請日: 2011-12-21
• 公開（公告）號: CN102584827A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 孫亮
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;A61K31/407;A61P31/04
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1、技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及含氨基磺酰基雜環甲胺基甲酰基吡咯烷的碳青霉烯化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構體、其溶劑化合物以及其中間體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。

2、背景技術

碳青霉烯類抗生素是上世紀七十年代發展起來的一類β-內酰胺類抗生素。因其抗菌譜廣，抗菌活性強，并對β-內酰胺酶穩定，而備受關注。

目前已經上市的該類藥品有亞胺培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南。最先上市的為亞胺培南，對革蘭氏陽性菌有較好的抗菌活性，然而單獨用藥時，在體內易被腎脫氫肽酶(DHP-I)降解而失去抗菌活性，需和西司他丁聯用；美羅培南為1β-甲基碳青霉烯類抗生素，對革蘭氏陰性菌具有較好的抗菌活性，對DHP-I有較強的穩定性，可單獨用藥；厄他培南半衰期長，對革蘭氏陰性菌具有較好的抗菌活性。

厄他培南鈉

近年來，由于抗生素臨床應用過多，導致細菌耐藥性的不斷增加，因此，急需研發具有較好的抗菌活性，良好的化學穩定性，對DHP-I穩定并具有較長半衰期的碳青霉烯類抗生素。

3、發明內容

本發明提供一類抗菌活性好，化學穩定性強，對DHP-I穩定并具有較長半衰期的碳青霉烯類抗生素，本發明技術方案如下：

通式(Ⅰ)所示的化合物，其藥學上可接受的鹽，及其立體異構體：

其中：R¹代表1-羥乙基，1-氟乙基或羥甲基；

R²代表氫原子或C_1-6烷基；

R³代表氫原子或羧基保護基；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷分別獨立的代表氫原子或C_1-6烷基；

R⁸、R⁹分別獨立的代表氫原子，C_1-6烷基或鹵代C_1-6烷基，或者R⁸、R⁹與相連接的碳原子一起形成3-8元環烷基；

A代表5-8元單雜芳基或9-14元稠雜芳基。

通式(Ⅰ)所示的化合物，其藥學上可接受的鹽，及其立體異構體的優選技術方案為：

其中：R¹代表1-羥乙基，1-氟乙基或羥甲基；

R²代表氫原子或C_1-6烷基；

R³代表氫原子或羧基保護基；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷分別獨立的代表氫原子或C_1-6烷基；

R⁸、R⁹分別獨立的代表氫原子，C_1-6烷基或鹵代C_1-6烷基，或者R⁸、R⁹與相連接的碳原子一起形成3-8元環烷基；

A代表5-6元單雜芳基或9-10元苯并雜芳基。

通式(Ⅰ)所示的化合物，其藥學上可接受的鹽，及其立體異構體的優選技術方案為：

其中：R¹代表1-羥乙基；

R²代表甲基；

R³代表氫原子或對硝基芐基；

R⁴、R⁵分別獨立的代表氫原子；

R⁶、R⁷分別獨立的代表氫原子，甲基，乙基或丙基；

R⁸、R⁹分別獨立的代表氫原子，甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，或者R⁸、R⁹與相連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基；