[發明專利]一種鹽酸阿莫羅芬的制備方法

有效

• 申請號: 201110461273.2
• 申請日: 2011-12-30
• 公開（公告）號: CN102887872A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 唐方輝;張群輝;葉彬彬;王曉艷
• 申請（專利權）人: 浙江海翔藥業股份有限公司;浙江海翔川南藥業有限公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;何可

技術領域

本發明涉及鹽酸阿莫羅芬的制備方法。

背景技術

鹽酸阿莫羅芬(amorolfine?hydrochloride)，化學名稱為順-4-[3-[4-(1，1-二甲基-丙基)苯基]-2-甲基丙基]-2，6-二甲基-嗎啉鹽酸鹽，CAS登記號為78613-38-4，化學結構式如下：

鹽酸阿莫羅芬是一種抗真菌藥物，由羅氏公司開發，1991年上市，商品名為Leceryl。關于鹽酸阿莫羅芬的合成工藝，現有技術已有描述：

美國專利US7795425B2公開了鹽酸阿莫羅芬的合成路線如下：

US7795425B2合成路線：(1)2-甲基肉桂醛與順-2，6-二甲基嗎啉縮合反應得到順-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-嗎啉鹽酸鹽，(2)順-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-嗎啉鹽酸鹽再與2-甲基-2-氯丁烷，用酸催化，發生Heck反應，得到阿莫羅芬。在步驟(1)中需要鈀碳催化加氫，因而成本較高；此外，步驟(2)中可能有多種重排反應，副產物多，產品純化困難，成品質量不高且收率低，并且需要-40～-65℃的低溫反應設備，能耗大。

國際專利申請WO2007113218A1改進了鹽酸阿莫羅芬的合成方法，第一步Heck反應，在鈀催化劑和堿存在下，4-碘代叔戊基苯與2-甲基烯丙醇反應得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛，反應溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺(縮寫為DMF)、極性質子溶劑或非極性溶劑；第二步還原胺化反應，3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛與順-2，6-二甲基嗎啉反應得到阿莫羅芬，還原劑選自鈀催化加氫或金屬硼氫化物；進而得到鹽酸阿莫羅芬。合成路線如下：

WO2007113218A1工藝仍存在缺陷：(1)第一步Heck反應，反應溶劑DMF具有中等毒性，國際癌癥研究機構(IARC)認為其可能是致癌物。DMF化學性質穩定，在廢水中可長期存在，對水體污染大，難以生物降解，其BOD5/COD值＝0.065(BOD5/COD是廢水可生化降解性的指標，0.3為廢水可生化降解的下限值)。大生產時廢水處理成本高昂。DMF沸點雖然是154℃，但在堿性條件特別是高溫下不穩定，100℃以上就開始有分解。極性質子溶劑，如該專利所述的低級醇，不能滿足高溫反應要求，高沸點的極性質子溶劑對鈀催化劑的溶解性差，難以發生反應。非極性溶劑基本不溶解鈀催化劑，因而應用價值不大。(2)第二步還原胺化反應，采用貴重金屬鈀催化加氫的成本較高，高壓反應設備不安全；采用金屬硼氫化物還原易產生大量氫氣，造成安全隱患，還會將3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛還原為相應的醇而增加雜質；金屬氰基硼氫化物的還原副產物為劇毒物。(3)產物收率偏低，實施例產物的總收率約為50％。產物和中間體的純度都沒有公開過。

因而本領域需要開發一種改進工藝、減少污染、提高產率和產品質量、適于工業化生產的鹽酸阿莫羅芬的制備方法。

發明內容

本發明的目的就是為了克服現有技術的不足，提供一種工藝合理、對環境友好、成本低、收率高、產品純度高，且適于工業化生產的鹽酸阿莫羅芬的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明提供如下的技術方案：

一種制備式(Ib)所示的鹽酸阿莫羅芬的方法，

包括如下步驟：

(1)以N-甲基吡咯烷酮(縮寫為NMP)為溶劑，在鈀催化劑和堿的存在下，使式(II)化合物：

與2-甲基烯丙醇反應，得到式(III)化合物：

(2)在有機溶劑中，在冰醋酸存在下，以三乙酰氧基硼氫化鈉為還原劑，將步驟(1)得到的式(III)化合物與順-2，6-二甲基嗎啉進行還原胺化反應，得到式(Ia)化合物；

(3)將步驟(2)得到的式(Ia)化合物轉變為鹽酸阿莫羅芬。

本發明的化學反應方程式表示如下：

(1)Heck反應

(2)還原胺化反應

(3)成鹽

本發明所述的“Heck反應”是指赫克反應，也稱溝呂木-赫克反應(Mizoroki-Heck?Reaction)，是鹵代烴(或三氟甲磺酸酯)與烯烴在堿和鈀催化下生成取代烯烴的偶聯反應。