[發明專利]鹽酸樂卡地平的制備方法

無效

• 申請號: 201110458825.4
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102584682A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 劉志;陸夕明;隋巍峰;顧豐;王寧
• 申請（專利權）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種鹽酸樂卡地平的制備方法，其包括步驟：

（1）使2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇與2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁烷-4-酮反應，生成1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）；

（2）將步驟（1）獲得的1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）溶于異丙醇，再加入氨水，進行反應獲得3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）；

（3）將間硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于異丙醇中，再加入哌啶和乙酸后將反應液攪拌混合，進行反應得到2-（3-硝基苯亞甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）；和

（4）將步驟（2）獲得的3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）溶于異丙醇中，再加入2-（3-硝基苯亞甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）和乙酸胺，進行反應獲得1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯鹽酸鹽（化合物1）。

2.根據權利要求1所述的鹽酸樂卡地平的制備方法，進一步包括步驟：

（5）對步驟（4）中析出的固體進行過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌后，將固體真空干燥，獲得鹽酸樂卡地平粗品。

3.根據權利要求1所述的鹽酸樂卡地平的制備方法，進一步包括步驟：

（6）將鹽酸樂卡地平粗品溶于有機溶劑中，加熱攪拌至固體完全溶解，然后冷卻析出固體，過濾，洗滌濾餅，真空干燥，獲得鹽酸樂卡地平精制品。

4.根據權利要求3所述的鹽酸樂卡地平的制備方法，所述步驟（6）為：

（6）將鹽酸樂卡地平粗品加入無水乙醇或95%v/v乙醇中，攪拌下加熱至60-80℃，完全溶解固體，保持1h，然后冷卻至20-30℃，緩慢攪拌12-72h后，析出固體，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌后，得到黃色固體，真空干燥12-36h，獲得晶形Ⅱ的鹽酸樂卡地平精制品。

5.根據權利要求3所述的鹽酸樂卡地平的制備方法，所述步驟（6）為：

（6）將鹽酸樂卡地平粗品加入乙酸乙酯或乙腈中，攪拌下加熱至60-80℃，完全溶解固體，保持1h，然后冷卻至20-30℃，緩慢攪拌12-72h后，析出固體，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌后，得到黃色固體，真空干燥12-36h，獲得多晶形的鹽酸樂卡地平精制品。

6.根據權利要求1所述的鹽酸樂卡地平的制備方法，所述步驟（1）進一步包括：

使2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇和甲苯在室溫下攪拌成一相，然后加熱至75-90℃，再加入對甲苯磺酸，然后緩慢滴加2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁烷-4-酮，使反應溫度升至100-120℃，保持3-5h，反應結束后冷卻至25-35℃，有機層依次用2%w/w?NaOH溶液、水和食鹽水洗滌，分出甲苯層后，減壓蒸餾得到1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）。

7.根據權利要求1所述的鹽酸樂卡地平的制備方法，所述步驟（2）進一步包括：

將步驟（1）獲得的1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）溶于異丙醇，再加入氨水，加熱至40-60℃，攪拌12-24h，減壓蒸餾溶劑，剩余物用乙酸乙酯萃取，有機層旋轉蒸發得到3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）。

8.根據權利要求1所述的鹽酸樂卡地平的制備方法，所述步驟（3）進一步包括：

將間硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于異丙醇中，再加入哌啶和乙酸后將反應液攪拌混合，反應液加熱至45-60℃，并保持此溫度2-4h，反應結束后，冷卻至20-30℃，析出白色固體，過濾，將濾餅30-50℃真空干燥得到固體的2-（3-硝基苯亞甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）。