[發明專利]氯化乙酰左卡尼汀的多晶型物

無效

• 申請號: 201110457777.7
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102557972A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 馮明聲;李建情;韓愛霞;汪宗華;林家紅;劉志芳;郁博媛;曹于平
• 申請（專利權）人: 南京海辰藥業有限公司
• 主分類號: C07C229/22
• 分類號: C07C229/22;C07C227/18;A61K31/197;A61P25/28;A61P25/24;A61P31/18;A61P25/02;A61P15/00;A61P25/32;A61P1/16;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及氯化乙酰左卡尼汀晶型及其制備方法。

背景技術

氯化乙酰左卡尼汀(ALC)化學名為(2R)-2-乙酰氧基-3-羧基丙基-N，N，N-三甲基氯化銨，結構如下：

ALC在人的腦、肝臟、以及腎臟中由ALC轉移酶催化合成。ALC可在脂肪酸氧化過程中促進線粒體吸收乙酰輔酶A，增加乙酰膽堿的產生，刺激蛋白和膜磷脂的合成。ALC在結構上與乙酰膽堿類似，同樣可以發揮擬膽堿作用。已有研究表明，ALC可在阿爾茨海默病、老年人抑郁癥、HIV感染、外周神經病變、腦局部缺血再灌注損傷以及幾種認知功能障礙中發揮作用。

文獻Helvetica?Chimica?Acta，1987，70：2085-2064報道了氯化乙酰左卡尼汀的合成方法及紅外光譜數據，然而并未提及其晶型數據，我們將它的晶型命名為I型，而且用該方法制備的I型氯化乙酰左卡尼汀純度不理想。

過去氯化乙酰左卡尼汀用于靜脈給藥，通常氯化乙酰左卡尼汀在沒有用于滅菌目的的賦形劑存在下通過冷凍干燥變為無定形粉末。但是由于氯化乙酰左卡尼汀的降解特性，這些粉末需要在低溫條件下進行制備和加工。此類加工成本昂貴，因為其需要特殊的設備和操作。通常結晶固體具有高于無定形形式和低結晶度形式的化學和物理穩定性。它們還可以表現出較低的吸濕性和較好的流動性。因此，如果能夠使用和制造無需特殊操作的高純度的氯化乙酰左卡尼汀的結晶固體形式將是有利的。

固體物質實際的理化特性是通過晶胞的分子構象和取向來影響的，其限定了物質的特定多晶型。該多晶型可以產生不同于無定形才來或者另外一種多晶型的熱性能。熱性能是在實驗室中通過這樣的技術入毛細管熔點、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)來測定的，并且可用于區分一些多晶型。一種特定的多晶型還可以產生不同的分光性能，其可以通過粉末X-射線衍射法、固體¹³C-NMR光譜和紅外光譜測定。

發明內容

本發明涉及鑒別為II型和III型的氯化乙酰左卡尼汀的結晶固體形式。本發明還涉及組合物，包括藥物組合物，其含有一種或多種氯化乙酰左卡尼汀的結晶固體形式。本發明進一步涉及制備氯化乙酰左卡尼汀的結晶固體形式的方法。

本發明的一種實施方案中提供的II型氯化乙酰左卡尼汀，特征在于粉末X-射線衍射圖具有位于約10.2°、20.5°、23.3°、24.5°和25.4°2θ的峰值；其進一步的特征在于粉末X-射線衍射圖具有位于約26.3°和26.5°2θ的峰值；其更進一步的特征在于粉末X-射線衍射圖具有位于約10.9°、16.3°、16.5°、21.8°、27.2°、29.4°、30.2°、34.6°和39.9°2θ的峰值。

本發明的一種實施方案中提供的II型氯化乙酰左卡尼汀，其進一步特征在于用差示掃描量熱法測試的熔點溫度約為193.0℃(Onset)。

在本發明的另外一種實施方案中提供的III型氯化乙酰左卡尼汀，特征在于粉末X-射線衍射圖具有位于約11.8°和23.5°2θ的峰值；其進一步的特征在于粉末X-射線衍射圖具有位于約15.1°、20.9°、23.9°、26.5°和35.8°2θ的峰值。

在本發明的另外一種實施方案中提供的III型氯化乙酰左卡尼汀，其進一步特征在于用差示掃描量熱法測試的熔點溫度約為195.6℃(Onset)。

在另一方面，本發明提供制備上述晶型的方法。

此外，本發明提供一種藥物組合物，其包含至少一種通過本發明方法制造的上述的結晶氯化乙酰左卡尼汀中的至少一種晶型以及藥學上可接受的賦形劑。

本發明進一步提供至少一種上述的氯化乙酰左卡尼汀的晶型在制備用于治療阿爾茨海默病、抑郁癥、注意力缺陷/多動癥(ADHD)和脆性X染色體綜合征、HIV感染、外周神經病變、男性不育癥、酒精中毒和肝硬化、肝性腦病和昏迷、腦局部缺血再灌注損傷以及認知功能障礙疾病藥物中的用途。

附圖說明

圖1：I型氯化乙酰左卡尼汀的X-射線粉末衍射圖和峰列表。

圖2：II型氯化乙酰左卡尼汀的X-射線粉末衍射圖和峰列表。

圖3：III型氯化乙酰左卡尼汀的X-射線粉末衍射圖和峰列表。

圖4：I型氯化乙酰左卡尼汀的差示掃描量熱圖。

圖5：II型氯化乙酰左卡尼汀的差示掃描量熱圖。

圖6：III型氯化乙酰左卡尼汀的差示掃描量熱圖。

具體實施方式

實施例1?I型氯化乙酰左卡尼汀的制備