[發(fā)明專利]一種供注射用紫杉醇組合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110457085.2
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102552123A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔡繼蘭;吳宏堅;趙卉
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/337;A61K47/44;A61P35/00
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制備領(lǐng)域，特別是涉及組合物的醫(yī)藥制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)

紫杉醇化學(xué)名稱為：（2S，5R，7S，10R，13S）-10，20-雙（乙酰氧基）-2-苯甲酰氧基-1，7-二羥基-9-氧代-5，20-環(huán)氧紫杉烷-11-烯-13-基（3S）-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳酸脂。

其結(jié)構(gòu)式為：

????分子式：C₄₇H₅₁NO₁₄

分子量：853.92

紫杉醇是新型抗微管藥物，可作用于細胞微管/微管蛋白系統(tǒng)，促進微管蛋白裝配成微管，但抑制微管的解聚，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，形成星狀體，使紡錘體失去正常功能，從而導(dǎo)致微細胞死亡。本藥還可在缺少鳥苷三磷酸（GTP）與微管相關(guān)蛋白（MAP）的條件下誘導(dǎo)形成無功能的微管。

紫杉醇為卵巢癌和乳腺癌及非小細胞肺癌(NSCLC)的一線和二線治療藥物，對于頭頸癌、食管癌，精原細胞瘤，復(fù)發(fā)非何金氏淋巴瘤等有一定療效。屬于廣譜抗腫瘤藥，對順鉑、阿霉素耐藥者本藥也有效。

有文獻報道紫杉醇注射液處方中聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor?EL)：無水乙醇(?V?∶V?=?50∶50)?溶液,稀釋至0.3～1.2?g·L^?-?1靜脈注射，處方中的Cremphor?EL?會引起體內(nèi)組織胺釋放,給藥后數(shù)分鐘,造成部分病人出現(xiàn)藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏反應(yīng)。所以同時需要注射激素類藥物降低不良反應(yīng)。此外注射液中的Cremphor?EL?與聚氯乙烯塑料管和輸液袋接觸可浸提出大量的塑化劑鄰苯二甲酸二乙基乙酯(DEHP)?,引起毒性。因此我公司對使用的輔料聚氧乙基蓖麻油的質(zhì)量給予充分關(guān)注，擬定在生產(chǎn)工藝中加入聚氧乙烯蓖麻油的滅菌工藝，以提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低臨床使用風(fēng)險。

在聚氧乙烯蓖麻油的滅菌工藝研究中發(fā)現(xiàn)，熱壓滅菌，當(dāng)滅菌溫度高于120℃，時間達到20分鐘以上時，滅菌后的聚氧乙烯蓖麻油顏色有所加深，導(dǎo)致最終注射液顏色偏深，且pH值升高，對最終產(chǎn)品的質(zhì)量照成影響。

經(jīng)試驗研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇在光照、堿、酸、高溫狀況下會有不同程度的降解，尤其是在高堿度和高熱影響尤為明顯，從而使得有關(guān)物質(zhì)含量升高，因此在注射劑配制灌裝完成后的終端滅菌工藝（一般采用115℃,30分鐘）就可能會對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，使主藥降解產(chǎn)物（有關(guān)物質(zhì)）增加，帶來臨床使用的風(fēng)險。

CN1248680C中提到了一種紫杉醇可注射組合物，該技術(shù)中對紫杉醇可注射組合物的質(zhì)量評價以及穩(wěn)定性表述，主要是從紫杉醇含量、稀釋后粒子大小，產(chǎn)品毒性等方面來加以描述，對產(chǎn)品本身降解產(chǎn)物（有關(guān)物質(zhì)），臨床配伍穩(wěn)定性，以及可注射組合物配制工藝方面沒有詳細的描述，且紫杉醇可注射組合物的臨床過敏反應(yīng)這一最主要的不良反應(yīng)在該組合物中的優(yōu)勢沒有體現(xiàn)。

綜上所述，如何生產(chǎn)出質(zhì)量可控、有關(guān)物質(zhì)含量低、穩(wěn)定好、臨床配伍穩(wěn)定性好，可有效降低過敏反應(yīng)發(fā)生率的供注射用紫杉醇組合物成為目前亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于由輔料聚氧乙基蓖麻油著手，生產(chǎn)出質(zhì)量可控、有關(guān)物質(zhì)含量低、穩(wěn)定好、臨床配伍穩(wěn)定性好，可有效降低過敏反應(yīng)發(fā)生率的供注射用紫杉醇組合物。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明公開了如下技術(shù)方案：

一種供注射用紫杉醇組合物，包括：紫杉醇0.200%～1.087%，滅菌的聚氧乙烯蓖麻油與乙醇混合液95.000%～99.200%，有機酸0.200%～1.500%。從而將滅菌工藝由終端滅菌提前到生產(chǎn)工藝當(dāng)中，加入了聚氧乙烯蓖麻油的滅菌工藝，避免了終端滅菌時造成的紫杉醇的降解，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。

作為本發(fā)明的一種改進，所述滅菌的聚氧乙烯蓖麻油是聚氧乙烯-35-蓖麻油。

作為本發(fā)明的進一步改進，聚氧乙烯-35-蓖麻油是由1mol蓖麻油和35~40?mol的環(huán)氧乙烷反應(yīng)生成的。

作為本發(fā)明的更進一步的改進，所述滅菌的聚氧乙烯蓖麻油為105℃滅菌的聚氧乙烯蓖麻油

作為本發(fā)明中有機酸的優(yōu)選方式，所述的有機酸選自枸櫞酸、乳酸。

在枸櫞酸和乳酸中更為優(yōu)選的方式是，所述的有機酸選自枸櫞酸。

紫杉醇組合物溶液的pH值為3.0～5.0。

作為本發(fā)明公開的紫杉醇組合物的配套制備方法，包括以下步驟：

（1）聚氧乙烯蓖麻油，熱壓滅菌，放冷至室溫備用；