[發明專利]一種福沙吡坦二甲葡胺的制備方法

有效

• 申請號: 201110456844.3
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102558232A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 宗在偉;張艷陽;劉同根;杜有國
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;C07C215/10;C07C213/08
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

1.一種福沙吡坦二甲葡胺的制備方法，其特征在于：所述制備方法是以阿瑞吡坦（式1）為原料，在堿性條件下，通過膦酰化得到二芐酯中間體（式Ⅱ），并進一步將中間體氫化催化得到福沙吡坦，進一步地與N-甲基-D-葡糖胺反應，得到福沙吡坦二甲葡胺（式Ⅲ）的方法，其合成反應式如下：

。

2.如權利要求1所述的福沙吡坦二甲葡胺的制備方法，其特征在于：所述包含以下步驟：

(1)?在堿性條件下，將阿瑞吡坦（式1）和膦酰化試劑反應得到二芐酯中間體（式Ⅱ）；

(2)?二芐酯中間體在催化劑的存在下，直接催化氫化生成福沙吡坦，過濾，然后加入N-甲基-D-葡糖胺，攪拌反應，過濾除去催化劑，母液濃縮，析晶，過濾，干燥得到福沙吡坦二甲葡胺（式Ⅲ）粗品；

(3)將步驟（2）得到的粗品溶于甲醇，氮氣保護下滴加到反溶劑中，攪拌析晶，過濾，干燥得到福沙吡坦二甲葡胺。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述的堿任意選自甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉，叔戊醇鈉，戊醇鈉，氫化鈉，氫化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，二異丙基氨基鉀，二乙基氨基鋰的一種或幾種。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述堿任意選自叔丁醇鈉，叔戊醇鈉，氫化鈉，氫化鉀，二異丙基氨基鉀，二乙基氨基鋰的一種或幾種。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中的膦酰化試劑如式（Ⅳ）：

其中R分別獨立地任意選自C_1~4的烷基，氰基，鹵原子，三氟甲基中的一種或幾種。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：如式（Ⅳ）所示的膦酰化試劑中R分別獨立地任意選自甲基，乙基，丙基，丁基，鹵原子的一種或幾種。

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟（1）所述的二芐酯中間(式Ⅲ)中：R為含1~4個碳原子的烷基，氰基，鹵原子，三氟甲基的一種或幾種。

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（1）中的膦酰化試劑為焦磷酸四氯芐酯、焦磷酸四對乙基芐酯、焦磷酸四對甲基芐酯、焦磷酸四對氯芐酯、焦磷酸四對溴芐酯、焦磷酸四對氰基芐酯、焦磷酸四對三氟甲基芐酯、焦磷酸四對丙基芐酯、焦磷酸四對丁基芐酯。

9.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟（3）中的反溶劑任意選自丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，乙醚，異丙醚，甲基叔丁基醚中的一種或幾種。