[發(fā)明專利]具有酪氨酸激酶抑制活性的物質(zhì)、其制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110456660.7
• 申請日: 2011-12-30
• 公開（公告）號: CN103183665A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊曉明;王林;劉靖;李長燕;顏海燕;術(shù)凌飛;張首國;李圍;溫曉雪;詹軼群;彭濤;李魯
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/4184;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 北京尚誠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11322
• 代理人: 魯兵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一類新化合物，具體涉及一類2-吲哚酮衍生物(通式I)、其幾何異構(gòu)體、其藥用鹽以及這些化合物的制備方法及其在防治腫瘤疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，全球每年因惡性腫瘤而死亡患者人數(shù)占所有疾病死亡人數(shù)的第二位。抗腫瘤藥物的研究一直被全世界所密切關(guān)注。傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物可非特異性地阻斷細(xì)胞分裂或直接引起細(xì)胞死亡，因此殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也破壞了人體正常細(xì)胞。隨著對腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的深入了解，以腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶為靶點，開發(fā)高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型藥物已經(jīng)成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究的重要方向。

在眾多的抗腫瘤藥物的靶點中，蛋白酪氨酸激酶信號通路與腫瘤細(xì)胞的增殖和分化有密切關(guān)系，干擾或阻斷酪氨酸激酶信號通路已成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點，每年都有大量的研究報道。已有多種酪氨酸激酶抑制劑上市，如治療肺癌的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼、治療慢性髓性白血病的酪氨酸激酶抑制劑格列衛(wèi)、以及治療晚期腎細(xì)胞癌的蘇尼替尼等，它們可作用于EGFR和VEGFR等多個靶點。還有更多開發(fā)中的酪氨酸激酶抑制劑已進(jìn)入不同的臨床研究階段。

抗腫瘤藥物吉非替尼(Gifitinib，Iressa)是由英國阿斯利康公司開發(fā)的一種酪氨酸激酶抑制劑，于2003年在美國批準(zhǔn)用于晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。2005年在中國批準(zhǔn)上市。在中國的5個臨床研究基地中進(jìn)行了臨床研究，以評估吉非替尼片250mg/日在既往接受過化學(xué)治療的非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀緩解率。共有159名受試者至少服用了一次吉非替尼片250mg。結(jié)果表明客觀緩解率為27.0％(吉非替尼說明書，http://baike.soso.com/v8292080.htm)。這說明，該藥物的有效率不高。因此繼續(xù)尋找高效的酪氨酸激酶抑制劑，具有重要的實際意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明根據(jù)酪氨酸激酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計一系列化合物，并對合成的化合物進(jìn)行了酪氨酸激酶抑制活性評價，確證這些化合物能夠具有良好的酪氨酸激酶抑制活性。

本發(fā)明的目的在于提供能夠抑制酪氨酸激酶活性的化合物，以發(fā)掘抗腫瘤作用的候選藥物。

本發(fā)明的化合物能夠有效抑制酪氨酸激酶活性的作用，因而具有潛在的抗腫瘤活性，可用于抗腫瘤治療。

本發(fā)明的第一個方面涉及具有酪氨酸激酶抑制活性的化合物，為2-吲哚酮衍生物，具有通式I的結(jié)構(gòu)：

其中：

R₁選自氫原子、鹵素、氰基、亞砜基、砜基、羧基、胺基、烷基胺基、巰基、C_1-12的烷氧基、C_1-12的烷硫基、C_1-12的烷酰基、C_1-12的烷酯基、C_1-12的烷酰氨基、-SO₂NR₃R₄；

其中R₃及R₄獨立選自氫原子、C_1-12的直鏈或支鏈烷基、C_2-12的直鏈或支鏈烯基、脂環(huán)基、芳基烷基、取代或未取代的五元或六元單環(huán)芳香基、或稠環(huán)芳香基，R₃與R₄可以相同或不同；或選自以上的R₃及R₄基團(tuán)和與它們相連的氮原子一起構(gòu)成4-6元雜環(huán)，雜環(huán)可選自四氫吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪或氮甲基哌嗪；

R₂選自氫原子、鹵素、硝基、C_1-12的烷基、給電子基團(tuán)OR₅、烷氧基或羧酸酯；

其中R₅選自C_1-12的直鏈或支鏈烷基；R₆選自C_1-12的直鏈或支鏈烷基。

本發(fā)明中，術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。

本發(fā)明的第二個方面涉及通式I化合物中的具體化合物，其中：R₁選自氫原子或-SO₂NR₃R₄；R₂選自氫原子或硝基；R₃及R₄獨立選自氫原子、取代或未取代的C_1-12的直鏈或支鏈烷基、脂環(huán)基、芳基烷基、取代或未取代的五元或六元單環(huán)芳香基、或稠環(huán)芳香基，R₃與R₄可以相同或不同。