[發明專利]一種18F-RGD多肽及其作為PET顯像劑的應用

無效

• 申請號: 201110455959.0
• 申請日: 2011-12-30
• 公開（公告）號: CN103193867A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 劉瀧龍;劉弘光;蔣韓;張宏;程震
• 申請（專利權）人: 程震;張宏;劉瀧龍;劉弘光;蔣韓
• 主分類號: C07K7/52
• 分類號: C07K7/52;A61K51/08;A61K101/02
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

(一)技術領域

本發明涉及一種¹⁸F-RGD多肽、其合成方法及其作為PET顯像劑的應用，可用于對新生血管及腫瘤的PET顯像。

(二)背景技術

整合素蛋白家族中的α_vβ3在多種腫瘤發生、進展及轉移中扮演重要角色，對整合素的表達情況進行可視化及定量對腫瘤診斷及分期、確定治療方案和監測療效具有重要意義。

氨基酸序列RGD存在于多種胞外基質蛋白中，可以特異性與整合素結合，因此同位素標記的RGD可用于對整合素的顯象。PET是進行活體無損檢測的重要工具，很多研究者將RGD短肽進行¹⁸F標記，用于整合素的PET顯像。

大多數¹⁸F標記多肽的方法需要多步反應和多個HPLC純化步驟，對RGD的標記可以利用¹⁸F-SFB和¹⁸F-FBA和¹⁸F-FBEM等方法，但這些方法都存在時間長、步驟多的缺點，很難實現全自動化，因此難以在臨床推廣和應用。

基于氟-硅化學，氟-硼化學，以及F-Al配位化學，出現了一些關于多肽的一步¹⁸F標記法。我們最近報道了一種基于F-Al配位化學的顯像劑¹⁸F-AIF-NOTA-RGD₂[Liu?S，Liu?H，Jiang?H，Xu?Y，Zhang?H，Cheng?Z.One-step?radiosynthesis?of?¹⁸F-AlF-NOTA-RGD₂?for?tumor?angiogenesis?PET?imaging.Eur?J?Nucl?Med?Mol?Imaging.2011，38(9)：1732-41]，該顯像劑的合成時間短，但顯像效果一般，其腫瘤/肌肉信號比不高(小于10)。目前另外一種¹⁸F標記的RGD顯像劑¹⁸F-FP-RGD₂，其腫瘤/肌肉信號比也小于10，有待改進。

(三)發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種¹⁸F-RGD多肽，可作為PET顯像劑，用于整合素受體顯像，具有高質量的顯像結果(腫瘤/肌肉信號大于15)。

本發明采用的技術方案為：

一種¹⁸F-RGD多肽，其結構如式(I)所示：

式(I)中，n≥1，優選n的取值在1～12，更優選n的取值為2～5。

本發明式(I)所示的¹⁸F-RGD多肽的合成方法包括如下步驟：

a)式(1)所示的1，4，7-三氮雜環壬烷-1，4，7-三乙酸(NOTA)先經式(2)所示的1-二甲氨基丙基-乙基碳化二亞胺(EDC)和式(3)所示的N-羥基琥珀酰亞胺磺酸鈉鹽(SNHS)活化，再與式(II)所示的PEG_n-RGD₂偶聯，經過HPLC純化得到式(5)所示的NOTA-PEG_n-RGD₂；

b)¹⁸F離子用QMA柱吸附，先用去離子水清洗，再用0.4M?KHCO₃溶液洗脫，用冰醋酸調節洗脫液的pH到4；

c)在步驟b)處理過的洗脫液中依次加入AlCl₃和NOTA-PEG_n-RGD₂，于100℃反應25分鐘；

d)步驟c)所得反應液用去離子水稀釋后，經半制備HPLC純化，收集相應組分并旋干，即得到式(I)所示的產物¹⁸F-RGD多肽(¹⁸F-AlF-NOTA-PEG_n-RGD₂)。

式(II)中，n的定義同式(I)；

合成路線如下：

本發明中，上述步驟a)至步驟d)的實施可以參照現有技術報道的方法。

本發明所述的¹⁸F-RGD多肽可作為PET顯像劑，用于整合素受體的顯像研究，顯像方法包括如下步驟：

1)按照劑量(1～10mCi/kg體重)注射給藥；

2)在注射藥物后不同時間點在PET或小動物PET儀器進行顯像；

3)圖像處理及分析。